第3章　小细胞低色素性贫血的诊断思路

红细胞平均体积(MCV)小于80fl、红细胞平均血红蛋白(MCH)小于28pg和红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)小于32%即可诊断为小细胞低色素性贫血。现在应用血细胞分析仪,提供多种红细胞参数,可很快诊断出贫血并能够进行初步分类。

小细胞低色素性贫血是血红蛋白合成障碍性疾病,主要是铁缺乏、慢性疾病所致,但少数也见于铁利用障碍、珠蛋白链合成异常等,小细胞低色素性贫血常见于以下疾病。

缺铁性贫血是小细胞低色素性贫血最常见的疾病,机体铁缺乏致血红蛋白合成障碍而引起贫血。缺铁主要由膳食铁摄入不足或慢性失血引起,依据实验室检查发现血清铁蛋白及转铁蛋白均降低其诊断并不困难,重要的是在确定诊断后需积极寻找缺铁的病因。不同人群引起缺铁性贫血的病因不同,其中婴幼儿和妊娠妇女主要是需铁量的增加,育龄期妇女多与月经失血过多有关,男性和绝经后妇女常见于消化道慢性失血如痔疮出血、胃溃疡、消化道肿瘤或血管畸形反复破裂出血引起。

慢性病贫血主要由于炎症因子干扰铁利用使红细胞生成受抑制引起,常见于感染、肿瘤、自身免疫性疾病、慢性肾病等患者。慢性病贫血多为轻、中度贫血,MCV很少小于72fl,铁代谢指标血清铁蛋白升高、血清铁及总铁结合力降低及骨髓铁染色铁粒幼红细胞减少但外铁增多,依据上述这些特点可与缺铁性贫血相鉴别。

地中海贫血又称海洋性贫血、珠蛋白合成障碍性贫血,国内常见于广东、广西、四川地区。属遗传性疾病,是珠蛋白基因缺陷引起珠蛋白链合成不足导致的贫血,患者自幼即有贫血,MCV通常在65fl左右,血清铁蛋白通常增高,可与缺铁性贫血相鉴别,地中海贫血通过基因检测一般可确诊。需注意部分育龄期妇女由于月经失血过多可同时合并出现缺铁性贫血。

各种原因导致的红细胞铁利用障碍,血红素合成异常,有遗传性和后天获得性。是一组异质性疾病,血常规多呈小细胞低色素性,网织红细胞一般正常或轻度增多。对于血常规提示为小细胞低色素性贫血的患者,结合患者骨髓片铁染色可见幼红细胞胞质内粗而多的铁质颗粒围绕核周径1/3以上的环形铁幼粒细胞增多,大于有核细胞的15%,骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多等可作出诊断。由于患者铁利用障碍,铁代谢指标也表现异常:血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度增高,总铁结合力正常或降低。诊断主要根据患者血常规为小细胞低色素性贫血,骨髓环形铁幼粒细胞增多、红系无效生成和组织储存铁及血清铁增高。骨髓铁幼粒细胞增多,环状铁幼粒细胞占有核红细胞>15%为诊断必备。补充大剂量维生素B ₆后,对部分患者(特别是先天性患者)有效。

庾某,女,68岁,主因“双下肢水肿伴麻木8个月余,头昏乏力、反复低热5个月”于2015年4月16日入院。患者2014年8月在乘长途汽车4小时后双下肢出现水肿,伴双下肢膝关节下触摸后麻木感、蚁爬状,就诊于当地医院,双下肢动静脉彩超示左胫前动脉局部狭窄、左下肢动脉硬化闭塞症(1级)、右下肢动脉硬化闭塞症(2级)、左下肢深静脉瓣膜功能不全、予以活血化瘀等治疗(具体不详)后好转。2014年12月初起无诱因出现头昏乏力,以活动后明显,伴低热,体温波动于37.5～38℃,多于午后出现,次晨自行热退,无盗汗,无咳嗽、咳痰,无关节骨痛。当时就诊于省级医院风湿科,血常规示WBC 5.6×10 ⁹/L,N 3.86×10 ⁹/L,Hb 112g/L,PLT 162×10 ⁹/L,骨穿见2%分类不明细胞,考虑风湿结缔组织病可能,予泼尼松10mg tid治疗后热退、双下肢水肿进一步减轻出院。出院后继续长期口服泼尼松25mg qd治疗3个月,期间仍反复发热,且体温呈升高趋势,最高达38.8℃,头昏乏力逐渐加重,活动后感胸闷、气促,无关节骨痛。2周前就诊,胸片提示“左上肺炎”可能,曾先后予以哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南等抗感染,仍有发热。现为进一步明确诊断收住我院。自起病以来,患者精神、睡眠尚可,胃纳一般,大便正常,无血便或黑便,尿量正常,无血尿或酱油尿,体重无明显改变。

既往20年前因“甲状腺囊肿”行“甲状腺切除术”。

体格检查:T 38℃,P 104 次/分,R 20 次/分,BP 125/69mmHg。发育正常,营养中等,中度贫血貌。全身皮肤及黏膜苍白,无出血点、黄染。全身浅表淋巴结无肿大。巩膜无黄染。口腔无溃疡,牙龈无肿胀,咽不红,双侧扁桃体无肿大。胸骨无压痛,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音。心率104次/分,律齐,心音正常。腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未扪及,肠鸣音正常。脊柱、四肢无畸形,关节无红肿,双下肢中度凹陷性水肿伴有麻痛感。神经系统病理反射未引出。

血常规:WBC 3.85×10 ⁹/L,N%70.6%,RBC 2.02×10 ¹²/L,Hb 54g/L,MCV 79.2fl,MCHC 310g/L,PLT 184×10 ⁹/L。

大便常规未见异常,隐血试验阴性;尿常规正常。

血生化:AST 35U/L,ALT 65U/L,LDH 1537U/L↑,ALB 26.6g/L,TBIL 10.0μmol/L。

出凝血常规未见异常。

传染性单核细胞增多症EB病毒抗体组合:IgA和IgM阴性,IgG阳性;痰抗酸杆菌阴性,抗结核抗体阴性,PPD皮试阴性,T-SPOT(+);血清PCT 0.25ng/ml,双手血培养无菌生长;曲霉菌、隐球菌抗原检测二项未见异常。

乙肝两对半、肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均未见异常。

贫血组合Ⅱ:血清铁3μmol/L↓,转铁蛋白2.2g/L,铁蛋白900.64μg/L↑;铁2项:转铁蛋白饱和度30%↓,总铁结合力40μmol/L↓。

PNH组合、直接Coombs试验均未见异常,珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)基因检测未见异常。

游离甲功未见异常。

血沉(又称红细胞沉降率)70mm/h。风湿病组合Ⅰ:CRP 51.80mg/L,SAA 45.00mg/L,余无异常;体液免疫7项:IgA 0.80g/L,IgG 5.49g/L,C4 0.16g/L,κ链4.34g/L,λ链 2.96g/L;SLE 5项、风湿组合Ⅱ、ANCA组合、抗磷脂组合均未见异常。

消化系统肿瘤组合、妇科肿瘤组合未见异常。

骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒系占46%,比例、形态大致正常;红系占39%,比例增高,形态大致正常;淋巴细胞、单核细胞、浆细胞比例和形态大致正常;全片可见42个巨核细胞,幼稚巨核细胞5个,颗粒巨核细胞30个,产板巨核细胞7个,血小板不少。血细胞化学染色:①NAP阴性;②铁染色:外铁(++),内铁Ⅰ型3%、Ⅱ型3%。

骨髓活检:骨髓造血组织增生稍活跃,三系均可见,粒系比例稍多,以偏成熟阶段为主,可见巨核细胞。

骨髓 FISH 检查:5q-、7q-、+8 和 20q-均阴性。

胸片:心、肺、膈未见异常,主动脉硬化。

超声心动图:主动脉增宽,左房增大,主动脉瓣关闭不全(轻度),左心室收缩功能正常,舒张功能大致正常。

全身PET-CT检查:①中轴骨、骨盆骨及四肢骨近段骨髓代谢轻度活跃,SUVmax 2.7,性质待定,拟血液系统疾病,与反应性改变相鉴别;②鼻咽左侧、食管腹段-胃贲门处代谢活跃,SUVmax 2.7,考虑炎症;③脑萎缩;拟结节性甲状腺肿;蝶窦炎;双侧乳腺增生;④双肺上叶少许炎症;左肺上叶舌段及下叶内前基底段、右肺下叶纤维灶;纵隔及右肺门淋巴结钙化灶;心腔密度减低,考虑贫血;皮下水肿;⑤胆囊结石并胆囊炎;左冠状动脉、主动脉及其他分支动脉硬化;多个椎体骨质增生;余所见部分全身PET/CT显像未见异常高代谢病灶。

肌电图:①双正中神经轻度脱髓鞘损害,左尺神经、右股神经轻度中轴损害,左腓神经、胫神经中度混合性损害;②左胫神经、正中神经F波异常;③左胫前神经肌电图神经性损害。

发热查因:淋巴瘤?

该患者为老年女性,慢性病程,双下肢有动脉栓塞、水肿、麻木,病初予以低剂量泼尼松治疗曾退热,后期体温升高且逐渐出现贫血加重,抗感染治疗无效;实验室检查提示小细胞低色素性贫血,溶血方面检查未见异常,铁代谢方面血清铁蛋白升高但血清铁转、铁蛋白饱和度及总铁结合力降低,骨髓外铁(++)、铁粒幼红细胞减少,肌电图示周围神经损害(脱髓鞘病变),全身PET-CT检查未发现明显感染病灶或提示肿瘤可能。

患者的诊断和鉴别诊断可以从双下肢有动脉栓塞查因、发热查因、小细胞低色素性贫血等为切入点进行分析,长期发热查因见第22章,本病例从小细胞低色素性贫血为切入点进行分析:①缺铁性贫血,患者无长期慢性失血或缺铁的证据,缺铁性贫血患者的铁染色应该是内铁和外铁均是阴性的,而该患者的骨髓铁染色提示外铁(++),血清铁蛋白升高,可排除;②地中海性贫血,为慢性溶血性贫血,患者无黄疸、脾大等慢性溶血的表现,地中海性贫血基因结果未见异常,可排除;③铁幼粒细胞性贫血,患者骨髓环形铁幼粒细胞不多,可排除;④慢性病贫血,患者慢性病程,小细胞低色素性贫血,有关铁代谢指标中血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力均降低,但铁蛋白升高,骨髓铁染色外铁(++),但铁粒幼细胞减少,基本可明确存在。

慢性病性贫血诊断后,关键是找到慢性病性贫血的病因:①感染,病程、病毒感染相关指标阴性不支持病毒感染;细菌中结核感染,PPD(-),T-spot(+),考虑结核可能性很小;真菌、寄生虫感染无依据,可排除;②肿瘤,PET-CT未找到肿瘤的依据,实体肿瘤也未见到异常相关指标及病灶,可排除;③结缔组织疾病,入院前8个月出现双下肢水肿,血管彩超示双下肢有动脉栓塞,双下肢有麻痛感,肌电图示周围神经损害(脱髓鞘病变),血沉升高(70mm/h),CRP升高(51.80mg/L),发热,体力下降,血嗜酸性粒细胞计数不高,可以诊断为结节性多动脉炎,因此明确患者慢性病性贫血的病因是结节性多动脉炎。

风湿科会诊意见:患者入院前8个月出现双下肢水肿,血管彩超示双下肢有动脉栓塞,双下肢有麻痛感,肌电图示周围神经损害(脱髓鞘病变),血沉升高,CRP升高,低热,体力下降,血嗜酸性粒细胞计数不高;诊断结节性多动脉炎,建议糖皮质激素联合环孢素治疗,定期风湿科门诊随诊。

1.结节性多动脉炎。

2.慢性病贫血。

患者予大剂量EPO 2万单位连续2周治疗,患者乏力症状明显好转,复查血常规Hb、MCV、MCHC基本恢复正常。针对于原发疾病,后续于风湿科治疗。

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