第一节　生物因素与社会环境之间的交互作用

目前抑郁症的生物因素与社会环境交互作用理论研究主要包括三方面：一是基因与环境的交互作用理论；二是神经内分泌系统和环境交互作用理论；三是炎性反应与环境交互作用理论。

一、基因与社会环境的交互作用

2003年Capsi等首次报道5-羟色胺转运体启动子区域多态（serotonintransporter-linked promoter region，5-HTTLPR）基因型与环境因素对成人抑郁症交互作用以来，抑郁症的基因-环境交互作用研究取得相当多的进展。研究发现，5-HTTLPR短等位基因携带者遭遇到童年创伤的环境因素后更容易罹患抑郁症。除此以外还相继发现，较低的皮质氨络酸功能有可能是抑郁症中的一种亚型的表现，代表了遗传易感性；携有脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因的Met多态性；多巴胺Ⅱ型受体基因修饰作用等。研究的环境主要包括童年创伤和负性生活事件。现今认为抑郁症是由多基因及一系列外界负性事件交互作用的结果。

近期人们开始运用表观遗传学，从基因与环境的交互作用方面探索早期经历对个体的长期影响。表观遗传学是在DNA序列不变化，但基因表达上却发生了可遗传的变化，如DNA甲基化和染色质层次上的变化。甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式，是调节基因组功能的重要手段。DNA甲基化与基因沉默相关联，而去甲基化与基因表达活性增加相关联。研究表明，HPA轴在个体应激反应中起重要作用，而早期环境会通过表观遗传修饰对个体的HPA轴产生影响，调控HPA轴系统重要基因的表达。研究还发现，组蛋白乙酰化参与调节HPA轴中重要基因的表达，表现在一些后期的环境因素可以逆转早期经历对个体应激的影响作用，如药物和食物等。向出生早期获得较少关爱的大鼠中枢内注射组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）发现其应激反应下降。研究发现TSA抑制了组蛋白脱乙酰酶活力，从而促进这些大鼠海马中GR基因的转录，使GR基因表达增加，GR基因的高甲基化状态被逆转。组蛋白乙酰化使染色体结构变松散，又有利于GR基因启动子发生去甲基化，使GR基因表达增加。可见DNA甲基化与组蛋白乙酰化两者可相互作用，共同调节HPA轴中重要基因的表达。

表观遗传与DNA的改变是不同的，许多表观遗传的改变是可逆的，这提示我们可以通过改变个体的后期环境来逆转早期经历对个体成年后行为的影响，为相关疾病的治疗和不良行为的改正提供了新的思路。也许随着人类表观基因组计划的实施完成，在早期经历影响个体成年后行为方面的研究可能出现一个质的跨越。

二、神经内分泌与环境的交互作用

童年期的负性生活事件可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的功能障碍，参与了抑郁的发生。HPA轴功能增强，刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），激活5-TH神经递质的兴奋性，增加下丘脑肾上腺皮质释放因子（CRF）的释放等神经内分泌的改变对抑郁症的发病产生长期的影响。实验证明对豚鼠和灵长类动物母爱剥夺都存在内分泌系统被激活和消极行为反应。灵长类动物幼体对于依恋分离的直接反应就是喊叫，随后出现积极行为减少，消极反应增多；而豚鼠则以蜷缩姿势，持久紧闭双眼以及全身立毛等抑郁行为应对母婴分离的应激事件。研究发现大鼠试验幼年的创伤经历能改变HPA轴的反应性，这种改变可能是在表观遗传学的水平发生的，在幼年时母亲照料剥夺试验中，成年大鼠海马区的糖皮质激素受体发生表观遗传学的改变；该表观遗传学改变的过程甚至在宫内即可发生，并且该作用可以持续很长时间。在人类中，母子关系亲密，与母亲建立安全依恋关系的婴幼儿应激引起的HPA轴活动能得到有效缓冲，应激引起的皮质醇分泌相对减少，HPA轴应激反应性较低；而被母亲冷淡疏忽关心不够的婴幼儿，在应激时皮质醇分泌较多，HPA轴应激反应性较高。如果婴儿在生长发育的关键期得不到母爱，保育人员能为他提供细致周到的关怀，这些婴儿的HPA轴在应激时仍能得到有效缓冲。早期环境会通过表观遗传修饰对个体的HPA轴产生影响，调控HPA轴系统重要基因的表达。个体所经历的心理应激可以导致大脑的神经递质活性甚至其解剖结构发生改变，生命早期负性事件都会对大脑的结构和功能产生持续的影响。

有实验表明，长期或强烈身心应激（父母离异、丧偶、离异、丧失重要亲人、失业、意外等）严重影响着人类的身心健康，使机体出现抑郁症、学习和记忆障碍、应激性精神紊乱、痴呆、正常衰老过程加速，免疫力低下等多系统疾患，而这些疾患的严重程度无一不是与下丘脑-垂体-肾上腺轴持续亢进，血中糖皮质激素水平升高密切相关。下丘脑-垂体-肾上腺轴应激反应的高位调节中枢是海马。海马是边缘系统重要组成部分，参与了情绪、学习和记忆、行为、免疫等的调节，它的损伤在各种应激所致疾患中起到关键作用。海马对下丘脑-垂体-肾上腺轴调节是通过其高密度皮质类固醇激素受体完成的。脑内皮质类固醇激素受体可分为盐皮质激素受体和糖皮质激素受体。应激状态盐皮质激素受体／糖皮质激素受体平衡失调使神经元处于易损状态，研究表明重症抑郁病人左右侧海马较之正常人显著减小，且减小程度与抑郁持续时间呈正相关，这可能与高浓度皮质酮诱导单胺能神经元糖皮质激素受体下调，脑海马神经元减少有关，因为糖皮质激素有神经元毒性。研究证实，抑郁症病人普遍出现边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴及5-羟色胺受体系统的功能紊乱，抑郁症病人的确存在脑脊液或血浆中CRH水平升高。相关研究表明下丘脑-垂体-性腺轴活性下降，可能与HPA轴高水平促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和皮质醇抑制性激素释放激素分泌有关。而下丘脑-垂体-甲状腺轴促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反应迟钝是重度抑郁症的生物学标志。

三、炎性反应与环境交互作用

近年来炎症反应在抑郁症发病机制中作用越来越受到研究者的关注。抑郁的社会信号转导理论假说（social signal transduction theory of depression）提出社会性危险的经历和免疫系统成分的上调参与了炎症反应，此反应的关键中间介质是促炎性反应因子，该物质引发进一步的变化，包括引发抑郁症状如悲伤的情绪，快感缺乏，疲劳，精神运动性迟滞和社会交往退缩。研究人员以小鼠为研究对象设计了如下实验：他们让若干只小鼠分别与一只体型巨大，凶狠的同类小鼠关在同一个笼子里，并且发生身体接触，每天大约10分钟的接触时间，持续10天后，他们发现其中一部分小鼠明显产生抑郁的症状：不想进食，对糖水无欲望，甚至无做爱的欲望。之后，研究者们神奇地发现这些产生抑郁症状的个体血清中IL-6（一类炎症反应因子）的浓度明显高于正常的个体。这项研究的主要贡献者，Georgia Hodes博士认为正是这些炎症反应促成了小鼠抑郁的症状。在遇到急性生理威胁或伤害时，个体高度保守的生物应答反应对于生存来讲至关重要。然而，此反应也能被当今社会社交性、象征性或想象中的威胁激发，导致增强的促炎性反应的表达，这可能是促使抑郁发作和复发的关键现象。

在临床上发现患有慢性炎症性疾病的病人易患抑郁、而抑郁病人易患多种躯体疾病的现象，研究也显示促炎因子不仅能够影响精神状态并且可以诱发疾病，但在人体中到底是哪些蛋白在其中起着关键作用呢？研究人员发现抑郁症病人体内的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）水平明显高于对照组，而IL-Iβ、IL-2、IL-4、IL-8或IL-10以及干扰素-γ水平未见显著差别。因为IL-6促进分泌球蛋白的B淋巴细胞分化与增殖。而TNF促进促炎因子和前列腺素的释放。在脑部这些物质抑制海马回神经新生、激活下丘脑-垂体-肾上腺轴进而促进皮质激素产生、间接增加N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate）受体激动剂的生成，促进细胞凋亡。这些蛋白造成大脑弹性降低并导致过度的抑制反应，这些也正是抑郁症的特点，而且这种作用还导致海马回神经细胞进一步减少。这些细胞因子加重外周器官的炎症反应，如糖尿病和冠心病等。抑郁症的炎症假说不仅为我们理解抑郁症的躯体症状和精神症状之间的鸿沟架起了桥梁，也为提高临床一线抗抑郁药的疗效与抗抑郁药的研发提供了新的思路和分子靶点。

生命早期应激增加了终生患抑郁症及其他疾病的风险。发生在子宫内和儿童早期的事件会提高个体抑郁症、糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症和代谢综合征等疾病的终身患病率。而且，一些早期应激（低的社会经济地位、物质依赖、被忽略）预示着后来身体中高强度的炎症反应，即便后来环境状态改善了，这种反应依然持续存在。因此，一种可能性是生命早期应激增加了终身患抑郁症和抑郁相关疾病的风险，部分是通过增加个体对应激的敏感性，反过来刺激促炎性细胞因子表型的增加。一些相互关联的机制可能参与了此过程。包括神经生物学因素，例如大脑边缘系统和皮质的结构与功能重构；生理过程，例如放大或延长的交感神经系统SNS或HPA轴反应性；免疫系统的活性，DNA甲基化以及组蛋白修饰。一些社会和认知因素也参与其中，例如，早期生活应激能导致人际关系紧张，较差的社会心理应对策略，负性自动化思维风格，适应不良的信念和负性的社会期待将会持续到成人期，更增加了患抑郁症的风险。一些生活方式和环境因素将生命早期应激和终生抑郁症的风险联系起来。这些通路中有些是被炎性反应调控的，而有些则不是。正如有些学者总结的那样，生命早期应激往往与久坐习惯，不良的饮食，异常的睡眠规律和很少体检，环境应激事件例如嘈杂的环境，过度拥挤，高失业率，犯罪，化学品的暴露和污染有关联。所有这些因素都会影响生理反应程序和神经内分泌系统，这两者都会调控炎症反应。