3 容量负荷试验的现状和思考——FENICE研究启示
液体治疗是重症患者最常规的治疗手段，也是ICU患者血流动力学治疗的基础［1］。经典的容量负荷试验早在30年前就已经被提出［2，3］。然而在世界各地，重症患者接受容量负荷试验的指征和方式没有相关的数据，因此，FENICE研究［4］应运而生，其结果对目前容量负荷试验的实践具有提示意义。
一、FENICE研究简介
FENICE研究是一项多中心的国际观察性研究，该研究首先假设目前关于容量负荷试验的现行做法各不相同。其主要目的是调查临床医生如何进行容量负荷试验。次要目的是：评价容量负荷试验的液体种类、数量以及输注速度；评价容量负荷试验的指征及疗效和安全性；比较根据容量负荷试验进行液体治疗的患者与容量负荷试验后根据临床医生的判断进行液体治疗的患者的比例。
本研究共纳入46个国家，311个中心的2279例接受容量负荷试验的患者，其中66例患者被排除统计。最后纳入统计的总人数是2213例。主要诊断：脓毒症595例［27.0%（95%CI 25.2%～28.9%）］，心脏病454例［20.6%（95%CI 18.9%～22.3%）］，呼吸衰竭238例［10.8%（95%CI 9.5%～12.1%）］。容量负荷试验的液体量中位数是500（500～1000）ml，时间中位数是24（40～60）分钟，速率中位数是1000（500～1333）ml/h。大部分使用的是晶体液，占纳入病例的 74.0%（95%CI 72.2%～75.8%），其中生理盐水 45.9%（95%CI 25.2%～28.9%），平衡盐溶液53.5%（95%CI 51.4%～55.6%）。
在研究中开始液体治疗的主要指征是低血压，共1211例［58.7%（95%CI 56.7%～60.1%）］。其他常见的指征还包括少尿（18%）、撤离血管活性药（7.1%）和血乳酸水平增高（6.2%）。在液体治疗时，其中42.7%（95%CI 40.6%～44.8%）的患者没有应用任何血流动力学参数来预测容量反应性。785例患者使用了静态指标来预测容量反应性，占纳入总人数的35.5%（95%CI 33.5%～37.5%），其中572例使用了中心静脉压（CVP），占静态指标的89.9%（95%CI 87.8%～92.0%），占纳入总人数的25.8%（95%CI 24.0%～27.6%）。483例患者使用了评估前负荷反应性的动态指标，占纳入总人数的21.9%（95%CI 20.2%～23.6%）；其中238例患者使用了被动抬腿试验；而使用超声动态指标参数的仅有45例，占所有使用动态指标参数的9.3%（6.7%～11.9%），占纳入总人数的2.0%（1.4%～2.6%）。容量反应性阳性的有1544例，占总人数的69.8%（95%CI 67.9%～71.7%），大部分仍然以血压增高为判断标准，共有1039例，占容量反应性阳性患者的67.3%（95%CI 65.0%～69.7%）；其他常用的指标是尿量增加（38.2%）、心率减慢（24.2%）和乳酸降低（18.2%）。应用心输出量或每搏输出量增加的仅有6.5%～11.35%。在容量负荷试验后，进一步接受液体治疗的患者有1050例，占纳入总人数的49.8%（95%CI 47.7%～51.9%）。在1050例接受进一步液体治疗的患者中，有明确容量反应性接受进一步液体治疗的患者739例（47.9%±2.5%），与不确定具有容量反应性而接受液体治疗的患者99例［52.4%±7.1%，OR 0.94（0.76～1.16）］，以及容量负荷试验阴性而接受进一步液体治疗的患者212 例［49.4%±6.6%，OR 0.83（0.62～1.13）］（P=0.46），三者比例相似。
研究发现，在容量负荷试验的过程中没有应用安全性指标的占72.0%（95%CI 70.1%～73.9%）。而在应用安全限制指标的容量负荷试验27.9%，CVP是最常用的评估容量反应性的指标。当然，如血管外肺水指数（EVLWI）和SpO2/SaO2依然是临床较为常用的输液安全限制性指标。
二、容量负荷试验的现状和思考
FENICE研究作为第一次最大规模的全球性多中心观察性研究，首先发现进行容量负荷试验的巨大差异；其次发现初始容量负荷试验对进一步液体治疗的决策没有影响。这些现象在全世界的重症患者治疗方面普遍存在。关于容量负荷试验，其液体的种类、数量、速率，以及容量负荷试验的指征、可能的获益和安全性的评估都各不相同，因此，这些现状的发现带来了对容量负荷试验应用的思考。
1.初始容量负荷试验未成为液体治疗的决策。本研究中无论初始容量负荷试验是否阳性，对进一步液体复苏的决策没有差别。这种有害行为冲击了液体治疗在血流动力学治疗中的应有地位，但提醒我们让临床医生接受培训是非常必要的。
2.应采用更广泛的参数来指导重症患者的容量治疗。关于容量负荷试验执行现状的巨大差异反映出现行指南存在争议。在拯救脓毒症指南中，建议在血流动力学早期阶段对重度脓毒症患者进行液体复苏［5］，剂量是30ml/kg。对于高危的手术患者进行液体复苏常常给予较少的液体量［6］。指南推荐围术期应该根据每搏输出量来优化液体治疗［7］。当然，不同的情况要求不同的技术，该研究数据也显示甚至在相同的临床情景下也可以采用更广泛的参数来指导容量治疗。
3.临床启动容量负荷试验指征差异化明显。根据简单的临床指征启动容量负荷试验的患者超过80%（低血压，58.7%；少尿，18%；撤离血管加压药，7.1%）。根据过去公认的启动容量负荷试验的指征——组织灌注不良如乳酸增高或皮肤花斑来启动容量负荷试验者却少于8%。这和液体治疗是为了增加心输出量［6，8，9］和最终改善组织灌注［10］的目的有所相悖。此外，一些关注微循环的研究提出临床指标不能预测微循环受损［11］，提高平均动脉压和利尿也不能充分改善患者的预后［12］。
4.应逐步认识评估容量反应性的合理指标，提升空间大。非常有趣的是，重症患者床旁最关注的与容量反应性相关的指标依然是血压。这个参数是最常用的启动和评估容量反应性的指标。因此可以推断临床医生进行容量负荷试验的目的是提高血压。另一方面，可以推断出临床医生认为动脉压是心输出量（CO）的替代指标。尽管用血压来评估CO是非常局限的，但在临床上却普遍存在。三分之二的病例把血压升高作为容量负荷试验阳性的指标；低血压和撤离血管活性药物是启动容量负荷试验的主要指征；动脉压是评价容量负荷试验获益的指标。但容量负荷试验期间血压的增加是不确定的，它依赖于血管的张力和动脉的弹性。给予液体，CO增加的患者，只有动脉弹性良好的情况才增加血压。总之，临床医生预测和评估容量反应性时，可以应用液体是否可以增加CO［6，8，9］和之后是否可以改善组织灌注［10］来评估，但尽可能不直接应用是否增加血压来进行评估。
5.对中心静脉压（CVP）评估预测容量反应性的认识与合理应用依然矛盾，但作为安全限制指标应用的认识提高。更重要的是，一半以上的患者没有使用血流动力学参数来预测容量反应性。有趣的是，尽管CVP被认为是不好的预测容量反应性指标［13，14］，但CVP又是临床中最常用的预测容量反应性的参数。该研究结果突出显示一个可能的安全问题，竟然在一半容量负荷试验阴性的患者接受了进一步液体治疗。另外，值得注意的是，高达四分之三的病例进行容量负荷试验时，没有设定安全限制。而尽管CVP被认为预测容量反应性不是理想的指标，但它是调控静脉回流的参数，因此也有大于1/5的容量负荷试验以CVP的增加作为一个安全限制，是CVP应用上的一大进步。
6.超声评估容量反应性的地位有待提高。另外值得一提的是，尽管在该研究中只有2%的患者使用了超声的动态指标来评估容量反应性，但是由于其无创及便捷准确的特点，我们期望随着心脏超声的普遍使用，逐步提高其在评估容量反应性乃至血流动力学中的地位及作用。
总之，该研究结果强调迫切需要进行更多的教育活动，并进行更多的研究，推进以更规范的方式进行容量负荷试验，进而能为患者带来更好的结果。
（王小亭 刘大为）
参考文献
1.Wiedemann HP，Wheeler AP，Bernard GR，et al.National Heart，Lung，and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome（ARDS）Clinical Trials Network.Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury.N Engl J Med，2006，354（24）：2564-2575.
2.Natalini G，Rosano A，Militano CR，et al.Prediction of arterial pressure increase after fluid challenge.BMC Anesthesiol，2012，12（3）：3.
3.Glassford NJ，Eastwood GM，Bellomo R.Physiological changes after fluid bolus therapy in sepsis：a systematic review of contemporary data.Crit Care，2014，18（6）：696.
4.Cecconi M，Hofer C，Teboul JL.ESICM Trial Group Fluid challenges in intensive care：the FENICE study：A global inception cohort study.Intensive Care Med，2015，41（9）：1529-1537.
5.Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock.Intensive Care Med，2012，39：165-228.
6.Ramos RP，Arakaki JS，Barbosa P，et al.Heart rate recovery in pulmonary arterial hypertension：relationship with exercise capacity and prognosis.Am Heart J，2012，163（4）：580-588.
7.Bihari S，Prakash S，Bersten AD.Post resuscitation fluid boluses in severe sepsis or septic shock：prevalence and efficacy（price study）.Shock，2013，40（1）：28-34.
8.Monnet X，Jabot J，Maizel J，et al.Norepinephrine increases cardiac preload and reduces preload dependency assessed by passive leg raising in septic shock patients.Crit Care Med，2011，39（4）：689-694.
9.Bark BP，Öberg CM，Grände PO.Plasma volume expansion by 0.9% NaCl during sepsis/systemic inflammatory response syndrome，after hemorrhage，and during a normal state.Shock，2013，40（1）：59-64.
10.Nunes TS，Ladeira RT，Bafi AT，et al.Duration of hemodynamic effects of crystalloids in patients with circulatory shock after initial resuscitation.Ann Intensive Care，2014，4：25.
11.Chowdhury AH，Cox EF，Francis ST，et al.A randomized，controlled，double-blind crossover study on the effects of 2-L infusions of 0.9% saline and plasma-lyte® 148 on renal blood flow velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers.Ann Surg，2012，256（1）：18-24.
12.Yunos NM，Bellomo R，Hegarty C，et al.Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults.JAMA，2012，308（15）：1566-1572.
13.Magder S.Fluid status and fluid responsiveness.Curr Opin Crit Care，2010，16（4）：289-296.
14.Schnell D，Camous L，Guyomarc’h S，et al.Renal perfusion assessment by renal Doppler during fluid challenge in sepsis.Crit Care Med，2013，41（5）：1214-1220.