8　“目标导向的液体最小化”研究解读

近年来，对于感染性休克患者的静脉输液（intravenous fluids，IVFs）治疗，研究者们正在逐步达成一些共识。其中一项共识为过度的IVFs对感染性休克患者具有明确的危害^［1，2］。因此如何做到适度IVFs即是一个关键问题。Chen等^［3］近期发表了一项相关研究，探讨目标导向的液体最小化（targeted fluid minimization，TFM）治疗对于感染性休克患者液体平衡和临床结局的影响。

一、TFM研究概况

该研究共纳入82名经过初始液体复苏（输注至少30ml/kg理想体重生理盐水或平衡液）后休克仍持续存在（初始液体复苏完成后至入选研究时，休克持续时间≥12小时），血压持续需要血管活性药物维持的感染性休克患者。患者随机分为TFM治疗组（41例）和对照组（41例），TFM组每日接受容量反应性评估，对于存在容量反应性的患者，予以IVFs（500ml生理盐水或平衡液单次输注）直至容量反应性消失。对于无容量反应性的患者，则予以限制液体入量，并视患者肾功能情况使用利尿剂或持续肾脏替代治疗（CRRT）主动促进液体排出。对照组患者不进行每日容量反应性评估，按照临床常规诊疗程序予以IVFs。除IVFs存在差异外，两组患者的其他诊疗措施均按照常规诊疗程序进行。研究设置的主要终点是至研究第3天和第5天，两组患者的累积液体输入量和累积液体净平衡。次要终点是需要肾脏替代的频次、最大血管活性药物用量、血管活性药物支持时间、无血管活性药物支持时间、平均动脉压、呼吸机支持天数、无呼吸机支持天数和住院病死率。

至研究第3天，TFM组和对照组分别有36名和38名患者数据可供分析。截至研究第5天，两组均有31名患者完成研究，数据可供分析。研究结果显示，两组患者的基线资料类似，可供比较。主要研究终点方面，累积液体输入量，截至研究第3天［TFM组与对照组比较，中位数 4417ml（四分位数间距，3139～6528ml）vs.4110ml（2702～10 004ml），P=0.47］和第 5天［TFM 组与对照组比较，6244ml（5106～8497ml）vs.8690ml（4211～13 197ml），P=0.26］，两组间无差异；累积液体净平衡，截至研究第3天［TFM组与对照组比较，1952ml（48～5003ml）vs.3124ml（767～10 103ml），P=0.20］和第 5 天［TFM 组与对照组比较，2641ml（-1837～5075ml）vs.3616ml（-1513～9746ml），P=0.40］，两组间无差异。在各项次要终点指标上，两组患者也未表现出任何的统计学差异^［3］。

二、TFM研究的意义和局限

该研究提出了一个重要的临床假设，即能否对感染性休克患者，设定一个最低限度的复苏目标，一旦达到复苏目标，即停止IVFs，并将液体管理的方向转向限制入量和促进排出，以期在纠正休克的同时，避免过多的IVFs危害。该研究的目的即在于验证该假设的可行性。

对该研究的结果进行分析会发现，虽然该研究显示TFM组患者在研究第3天和第5天，累积液体输入量和累积液体平衡与对照组比较无统计学差异，但TFM组患者的数据较对照组已呈现出减少的趋势。最终的统计学结果无差异，可能的原因在于：

Chen等在研究开始前对样本量进行了统计学预估，为了达到研究目的，每个研究组至少需要纳入45名患者，但最终每组仅纳入41名患者，截至研究结束，每组仅余31名患者资料可供分析。样本量的不足可能是研究结果未显示出统计学差异的原因之一。

对于TFM组患者，在实施了容量反应性评估后，研究者仅对患者的医疗团队提供了补液、限液或促进液体排出的建议，但并未制定严格的方案和目标督促执行。研究结果显示：TFM组患者，在有容量反应性和无容量反应性患者之间，整个研究期间的累积液体输入量［有容量反应性与无容量反应性患者比较，10 891ml（8529～12 666ml）vs.8493ml（5059～11 125ml），P=0.149］和累积净液体平衡［有容量反应性与无容量反应性患者比较，452ml（-2370～5201ml）vs.2844ml（-3283～9383ml），P=0.785］无统计学差异；超过一半以上的具有使用利尿剂指征的无容量反应性患者，未接受利尿治疗。这提示在TFM组患者，仍然存在着将液体进一步最小化的潜力。所以，研究设计的缺陷和研究方案的未严格执行，亦可能是研究结果未达到预期的原因之一。

三、TFM研究的启示和展望

1.重症患者液体管理的策略正在由积极向审慎转移。本研究将感染性休克患者的容量反应性设置为液体管理的目标，仅对存在容量反应性的患者予以补液，一旦容量反应性消失，则将液体管理的方向转向限制入量和促进排出。如前所述，虽然TFM组患者未表现出任何临床获益，但TFM组患者的各项临床结局均不劣于对照组。本研究至少说明：在设定一个合理的液体管理目标的前提下，实行液体最小化是安全可行的。该研究的很大一部分价值也正体现在此，它为临床实践中对感染性休克患者进行审慎的液体管理提供了部分理论基础，为后续的研究提供了一个可资借鉴的可行和安全的研究方案。这为我们进一步探讨如何设置最佳的液体管理目标，如何达到最优的液体最小化管理以及评估TFM的临床效应提供了一个基本前提。

2.容量反应性可被作为指导液体管理的目标。寻找一个理想的指标指导重症患者的液体管理，是众多研究者长期以来孜孜以求的目标。从某种程度上来说，IVFs的多与少，反映的是液体管理目标制定的高与低。要实现液体最小化，必须要找到一个恰当的液体管理目标。

从20世纪70年代引入肺动脉楔压和中心静脉压，到21世纪初开始的早期目标指向性治疗，围绕着液体管理的目标和造成的临床结局，各种争议不绝于耳。但是，只有当一个指标能够真实准确地反映患者的容量状态和容量需求时，我们将这样的指标作为液体管理滴定的目标，这样的液体管理策略才具有临床意义。从这样的角度分析，我们会发现无论是肺动脉楔压、中心静脉压还是早期目标指向性治疗制定的复苏目标，都无法准确反映患者的容量状态和容量需求，这也是以这些指标作为液体管理目标时，患者无法获益的一个原因所在^［4］。

IVFs的核心目的是提高患者的每搏输出量（stoke volume，SV），如果SV不能增加，则IVFs是无效甚至是有害的。患者接受IVFs后SV能够相应增加有两个先决条件：①接受IVFs后，患者循环系统平均充盈压的增加高于中心静脉压的增加，这样才能提高静脉回流的压力梯度，增加心脏前负荷；②双侧心室的功能都处在Frank-Starling曲线的升支上。只有当这两个条件同时满足时，IVFs才能提升患者的SV，才有可能改善组织和器官的灌注，使患者获益^［5］。

患者接受静脉输注500ml晶体液后，SV增加超过10%被认为具有容量反应性。容量反应性是目前已知的能够反映患者容量状态和容量需求的最好指标^［5］。既往的多个研究证实，在危重、外伤和手术患者中，仅有约50%的血流动力学不稳定的患者具有容量反应性^［6-8］。也就是说，只有约一半的血流动力学不稳定的患者可能从IVFs中获益，而IVFs对另一半患者可能无益甚至是有害的。这样的事实对既往的观念——IVFs是休克复苏的基石，提出了挑战。同时，也从另一个角度支持以容量反应性作为液体管理滴定的目标具有合理性。

3.液体管理的目标选定后，如何实施液体最小化，目前仍未有定论，但以下几点是值得关注的：

（1）虽然液体反应性能够反映患者的容量状态和容量需求，但并不意味着存在容量反应性的患者就一定需要IVFs，容量反应性体现的是患者应对前负荷变化的心功能储备。因此，虽然容量反应性可以作为指导患者液体管理的目标，但液体管理的目标并不是予以IVFs直至患者的容量反应性消失^［9］。以容量反应性指导TFM的实施，更加需要强调的是对于无容量反应性的患者，应限制液体入量和促进液体排出；而对于存在容量反应性的患者，容量反应性是可以启动IVFs的信号，但容量反应性的消失并不是液体管理必须达到的目标。

（2）如前所述，IVFs是休克复苏的基石这一观念正在受到越来越多的挑战，一方面约50%的血流动力学不稳定患者是没有容量反应性的，另一方面，IVFs并不像既往认为的那样具有强而持久的血流动力学效应。Nunes等^［10］在休克患者中评估了液体挑战的血流动力学效应，在该研究中，65%的患者具有容量反应性，此组患者在接受30分钟的液体挑战后，心脏指数提高了25%，但是，液体挑战结束30分钟后，此组患者的心脏指数又全部回落到基线水平。Glassford等^［11］在一项系统综述中评估了液体挑战对脓毒症患者的血流动力学效应，该研究发现，虽然平均动脉压在液体挑战结束后立即上升了（7.8±3.8）mmHg，但1小时后，患者平均动脉压基本回到基线水平，且尿量并未增加。Lammi等^［12］对127名因低血压或少尿而接受了569次液体挑战的患者的资料进行了回顾分析，结果显示，液体挑战后，平均动脉压仅上升了2mmHg，且尿量未增加。由此可见，液体挑战的血流动力学效应往往弱而短暂，即使是在有容量反应性的患者中也是如此。

所以，IVFs在休克复苏中的作用并非不可或缺和不可替代。近来，已有部分基础和临床研究观察到，去甲肾上腺素能够促进静脉回流，提高心脏前负荷、SV和平均动脉压，并改善组织和器官的灌注。相较IVFs，去甲肾上腺素的血流动力学效应明确、持久可控，并且可以减少对IVFs的需求，避免过度的IVFs危害。所以，去甲肾上腺素在TFM中的作用值得重视。

（3）IVFs是临床医生处方最多的一种治疗措施，应该认识到，液体也是一种药物，只有在适应证明确时，患者才可能从IVFs中获益。但在临床实践中，IVFs往往是经验性、随意和粗放的，目的不明确的IVFs、大量的维持性液体和载液比比皆是。即使在Kollef的这项研究中，截至研究第3天和第5天，两组患者累积的非治疗性液体中位数也分别有1664ml、2920ml（TFM组）和1854ml、2660ml（对照组）。而如前所述，即使是液体挑战的血流动力学效应也是弱而短暂的，更不论这些缓慢输注的维持性液体，它们改善血流动力学的作用微乎其微，但却会增加患者的液体负荷，加剧组织水肿，恶化患者预后。因此，在临床诊疗中，应该尽可能避免目的不明确的IVFs、维持性液体和过量的载液。TFM的内涵不仅是治疗性液体的最小化，而且是将液体回归到药物的本质，审慎地判断和评估其适应证、禁忌证和利弊得失后，有的放矢地有限度地使用。

综上所述，虽然Chen等进行的这项研究有一些局限，但此研究针对一个重要的临床问题进行了有益探索。该研究的可资借鉴之处在于，对于感染性休克患者，通过合理设置液体管理目标，实施最小化的液体管理是安全和可行的。但TFM的最佳目标、实施方法和临床效应，我们仍需要进一步地探讨，同时也寄希望于未来有高质量的循证医学证据为我们的临床决策提供支持。

（刘畅　李建国）

参考文献

1.Marik PE.Early management of severe sepsis：concepts and controversies.Chest，2014，145：1407-1418.

2.Rochwerg B，Alhazzani W，Sindi A，et al.Fluid resuscitation in sepsis：a systematic review and network metaanalysis.Ann Intern Med，2014，161：347-355.

3.Chen C，Kollef MH.Targeted fluid minimization following initial resuscitation in septic shock：a pilot study.Chest，2015，148：1515-1525.

4.Marik PE，Lemson L.Fluid responsiveness：an evolution of our understanding.Br J Anaesth，2014，112：617-620.

5.Marik PE.The physiology of volume resuscitation.Curr Anesthesiol Rep，2014，4：353-4359.

6.Marik PE.Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high central venous pressure.Ann Intensive Care，2014，4：21.

7.Marik PE，Cavallazzi R.Does the central venous pressure predict fluid responsiveness？ An updated metaanalysis and a plea for some common sense.Crit Care Med，2013，41：1774-1781.

8.Monnet X，Marik PE，Teboul JL.Passive leg raising for predicting fluid responsiveness：A systematic review and meta-analysis.Intensive Care Me Exp，2016.［Epub ahead of print］.

9.Marik PE.Fluid responsiveness and the six guiding principles of fluid resuscitation.Crit Care Med，2015.［Epub ahead of print］.

10.Nunes TS，Ladeira RT，Bafi AT，et al.Duration of hemodynamic effects of crystalloids in patients with circulatory shock after initial resuscitation.Ann Intensive Care，2014，4：25.

11.Glassford NJ，Eastwood GM，Bellomo R.Physiological changes after fluid bolus therapy in sepsis：A systematic review of contemporary data.Crit Care，2014，18：696.

12.Lammi MR，Aiello B，Burg GT，et al.Response to fluid boluses in the fluid and catheter treatment trial.Chest，2015，148：919-926.