房颤相关离子通道的遗传学研究进展

近年来，随着分子生物学技术的发展以及细胞电生理技术在心血管疾病领域的应用，房颤的分子遗传学机制的研究日趋广泛和深入，一系列与房颤相关的离子通道（包括钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道、起搏离子通道）相继被发现。离子通道基因突变导致离子通道的结构与功能改变，进而改变心房肌细胞动作电位，从而影响房颤的发生和发展。因此，了解这些离子通道基因结构与功能的关系、基因突变对房颤发生的影响，有利于阐明房颤发生的分子机制，并进一步指导临床治疗。本文就房颤相关离子通道的遗传学研究进展进行综述。

一、钾离子通道与房颤

钾离子通道是心脏电活动中最重要的离子通道之一，钾离子电流是心肌细胞动作电位复极的主要外向电流。人心房肌细胞中存在的钾离子电流大体上可划分成电压依赖性开放钾通道和受体启动性钾通道两大类。前者包括瞬时外向钾电流（transient outward potassium current，Ito）、延迟整流钾电流（delayed rectifier potassium current，IK）、内向整流钾电流（inward rectifier potassium current，IK1）；后者主要有ATP依赖性钾电流（ATP-dependent potassium current，IK-ATP）和乙酰胆碱激活钾电流（acetylcholine-activated potassium current，IK-Ach）。 心肌细胞钾离子通道由α亚基和β亚基共同组成。α亚基具有6次跨膜结构域，以四聚体形式形成孔道复合物；β亚基作为α亚基的辅助亚单位，自身不能形成离子通道，但能和α亚基相互作用，调节其门控动力学特性，影响α亚基的细胞膜定位及通道复合体的形成和运输。

Ito通道α亚单位主要由Kv4.3和Kv1.4基因编码，β亚单位主要由KChIP2基因家族编码；IK通道分为快速激活延迟整流钾通道（Ikr）和缓慢激活延迟整流钾通道（Iks），其中Ikr通道由MiRPl和HERG基因编码，Iks通道由minK与KCNQ1基因共同编码；IK1通道由Kir2.1、Kir2.2、Kir2.3基因编码；IK-ATP通道由磺脲类受体亚单位SUR2A和Kir6.2编码；IK-Ach通道由Kir3.1和Kir3.4两种基因编码。

（一）KCNQ1基因与房颤

KCNQ1基因定位于人类染色体11p15.5，编码心脏Iks通道α亚单位。KCNQ1和KCNE家族蛋白相互作用，装配成功能性钾通道。1997年Brugada等首次将家族性房颤的致病基因定位在10q22的染色体区位上，虽然没有克隆出致病基因，但是第一次证明了家族性房颤的机制可能是基因突变。2003年中国学者陈义汉教授等成功克隆了第一个房颤的致病基因，通过对房颤家系的遗传连锁分析，陈义汉等首先把致病基因定位在染色体11p15.5区域，然后运用生物信息学技术选择可疑的基因，并进行序列测定，在心脏钾离子通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸编码的点突变。该突变将该基因的第48位腺嘌呤核苷酸变为鸟嘌呤核苷酸，将编码离子通道的第140位丝氨酸变为甘氨酸。这种突变仅存在于该家系的房颤患者中，该家系正常人和数百个正常对照者无此突变，初步说明该突变可能是致病突变。后来，陈义汉等进一步证明了该突变是致病突变，KCNQ1基因为房颤致病基因。这种KCNQ1基因的“功能增大”突变增大钾离子通道外向电流，缩短心脏动作电位间期和有效不应期，启动和维持房颤。2005年，Hong等对一新生房颤女婴进行研究，发现KCNQ1基因V141M突变是导致其房颤的原因，该突变使Iks通道的电导性比正常钾离子通道增高，在房颤的启动和维持中发挥重要作用。同年，Robyn等调查了50个房颤家系的先证者，在其中一个家系中发现了KCNQ1基因外显子的一个错义突变R14C，此家系中所有患者同时合并高血压及左心房扩张。应用膜片钳方法进行研究，发现该突变使Iks通道电流较正常通道的增大，且加速激活、减慢失活。这一研究结果揭示了基因突变与其他因素（如牵张因素）相互作用导致房颤的发生机制。随着对KCNQ1基因研究的不断深入，人们在家族性房颤中发现KCNQ1基因不同位点的变异与房颤之间的密切联系，尤其是与家族性房颤的因果联系已逐步得到国内外学者的认可。

（二）KCNE基因家族与房颤

KCNE基因家族编码一类钾离子通道β单位，至少有5个成员，它们基因结构相似，编码产物功能相近，称为KCNE家族，包括KCNE1～KCNE5，编码蛋白分别为MinK和MinK相关多态1～4（MiRP1～4），为单跨膜结构域蛋白。该类蛋白单独表达时，不能产生电流，但在翻译过程中与KCNQ1的α亚单位相互作用，可构成稳定的具有不同电生理特性的通道复合体，并通过对α亚基的不同修饰，影响α亚基的通透性、门控特性、药物敏感性等。不同的KCNE基因家族成员对Iks和Ikr电流有各自不同的影响，而Iks和Ikr电流作为心肌细胞复极化的主要电流，与心律失常的发生密切相关。因此，KCNE基因家族成员的序列变异可通过引起Iks和Ikr电流密度或通道动力学特征改变，影响动作电位时程和有效不应期，从而触发或抑制房颤的发生。近年来KCNE基因家族的部分成员与房颤的关系受到国内外学者的关注。但是在目前已经完成的研究中，KCNE基因家族成员与房颤的关系仍然存在较多争议。

1989年，Murai等最先发现人KCNE1基因，染色体定位在21q22.1-22.2，编码产物为钾离子通道的β亚基（Mink蛋白），其与α亚基在一起构成具有活性的钾离子通道。KCNE1通常需与KCNQ1共同发挥作用，从而调节钾离子电流。2002年，Lai等在中国台湾人群中对KCNE1（G38S）与房颤的关系进行了研究，结果显示38G等位基因在有房颤危险因素的患者中易引起房颤，其减少了KCNQ1在细胞膜上的表达，降低了Iks。之后，在欧洲人群中进行的KCNE1（G38S）与房颤的相关研究亦发现KCNE1（G38S）与房颤相关，其是房颤的危险因素之一。但Zeng等对中国北京人群的研究结果与此不同，未发现KCNE1（G38S）与房颤相关。近年Patrick等对家族性房颤患者进行了KCNE1（G38S）与房颤关系的研究，也未发现KCNE1（G38S）与房颤相关。然而，既往多数研究已证实KCNE1对心肌细胞的电活动有影响。因此，KCNE基因家族中KCNE1（G38S）与房颤的关系还有待进一步研究阐明。

2004年，杨奕清等发现了房颤的第二个致病基因KCNE2，该基因染色体定位与KCNE1基因相同，均在21q22.1，表达产物为MinK基因相关肽1（MinKrelated peptide-1，MiRP1），由123个氨基酸残基组成，序列上与MinK蛋白又有45%的同源性，两者具有保守的跨膜结构域。Northern分析显示，KCNE2在心脏及肌肉组织中表达丰富。MIRP1常与KCNQ1相互影响。既往研究发现KCNE2编码产物能将KCNQ1从电压依赖性通道转变为非电压依赖性通道，间接改变动作电位不应期。KCNE2编码产物也能与KCNQ1/KCNE1通道共同发挥作用，减少IKs的电流密度，故其对心房及心室的复极十分重要。近年研究发现，KCNE2基因M54T和I57T突变均能使钾离子通道激活减慢，从而诱发心律失常。2004年，Yang等在家族性房颤患者中发现KCNE2基因发生了错义突变C79T（R27C），该突变与KCNQ1S140G相似，使得KCNQ1-KCNE2通道具有功能获得性的改变，KCNQ1-KCNE2内向、外向电流均增加。超极化电位时内向钾离子电流的增加能稳定静息膜电位和缩短心房动作电位时程，而去极化电位时外向钾离子电流的增大则能缩短心房动作电位复极期，从而通过缩短心肌细胞动作电位时程和有效不应期来启动和维持房颤。

1999年，Abbott等克隆出KCNE3基因，染色体定位在11q13-q14上，编码MiRP2蛋白，由103个氨基酸残基组成，跨膜结构域和KCNE1具有35%的同源性，主要在肾脏、骨骼肌和小肠组织表达。2005年，Zhang等在家族性房颤家系中发现了KCNE3基因R53H突变，该突变位于KCNE3的跨膜段，是一个保守碱基，但电生理功能研究显示该突变并未明显影响钾离子通道的电流。2008年，Lundb等发现了KCNE3基因V17M的错义突变，对此突变进行功能研究，显示突变的Kv4.3/KCNE3和Kv11.1/KCNE3活性增加，加快心肌动作电位复极，使心房肌细胞容易产生折返。故推测KCNE3基因突变可能导致了房颤的发生。

2002年，滕思勇等克隆出hKCNE4基因，其cDNA序列全长1188bp，编码170个氨基酸，基因定位在2q35-q36染色体上。目前，关于KCNE4基因编码产物的功能仍不十分明确，有研究表明其对钾离子通道的功能可能发挥着重要作用。2002年，Grunnet等研究报道，KCNE4基因编码产物对KCNQ1通道具有显著的抑制作用，推测KCNE4基因序列变化可能对房颤的发生有一定影响。既往国内外已进行过KCNE4基因多态性与房颤关系的研究。2007年，国内研究发现KCNE4基因多态性E145D与房颤的发生有关，其中145D等位基因在汉族人群中的频率约为27%。然而，国外一项研究也曾对KCNE4（E145D）进行研究，结果发现KCNE4（E145D）与房颤无关。因此，KCNE4基因（E145D）与房颤之间的关系尚不明确，需要进一步在人群中深入研究。

KCNE5最初被称为KCNE1样基因，位于Xq22.3（为性染色体），全长1465bp，与KCNE1具有56%的同源性。KCNE5编码Iks抑制性亚基MiRP4，目前其功能尚不十分清楚。2005年，Ravn等研究发现，KCNE597T等位基因在对照组的频率显著高于房颤组，这一新的发现表明T等位基因与较低的房颤发生率有关。之后，Ravn等再次对KCNE5基因进行研究，发现在无KCNQ1和KCNE2突变的情况下KCNE5对IKs有抑制作用；其在158例房颤患者中对KCNE5编码区进行了筛查，发现了KCNE5L65F的错义突变，进一步电生理功能研究显示L65F错义突变后对IKs的抑制作用消失，其使IKs获得功能，故考虑KCNE5L65F与房颤的发生有关。

（三）KCNJ2基因与房颤

KCNJ2基因位于染色体17q23，编码内向整流Kir2.1钾通道蛋白。2005年，上海同济大学的研究人员在一个中国房颤家系中发现了KCNJ2基因突变G277A（V93I）。KCNJ2基因第277位鸟嘌呤核苷酸变为腺嘌呤核苷酸（G277A），相应的其所编码的内向整流钾离子通道Kir2.1α亚基的第93位缬氨酸被异亮氨酸替代（V93I）。该突变通过增加内向整流钾通道活动，缩短动作电位的复极相，使心房有效不应期缩短，为房颤的触发和维持提供了电生理基础。Sanjayt等研究显示，内向整流钾电流可能通过Kir2.1 V93I突变或增加电流传导，增加心房三维空间各向异性及折返环的存在期，从而促进并维持房颤。

（四）KCNJ5基因与房颤

KCNJ5基因编码乙酰胆碱诱导的内向整流钾离子通道Kir3.4亚基。Calloe等在对158例房颤人群进行基因分析时，在一个偶发房颤的患者身上发现KCNJ5基因杂合子突变，位于739位的鸟嘌呤被腺嘌呤替代（G739A），由此导致它所编码的Kir3.4钾离子通道第247位的甘氨酸变为精氨酸（G247R）。细胞电生理实验研究发现，Kir3.4（G247R）基础电流较野生型Kir3.4钾离子通道电流显著减少，而将突变及野生型的Kir3.4钾离子通道共同表达于CHO细胞时，受抑制的电流及对乙酰胆碱的反应均有所恢复。在体内Kir3.4（G247R）受抑制的电流会得到野生型Kir3.4钾离子通道的部分代偿。

（五）KCNH2基因与房颤

KCNH2（HERG）基因位于第7号染色体7q35-q36，编码Ikr通道的α亚单位。2005年，Hong等对一房颤家系进行研究，发现该基因C1764G（N588K）突变不仅引起短QT综合征，还能引起阵发性房颤。虽然KCNH2基因被确定为与长QT综合征相关，但是它某些时刻诱导短QT综合征，这种综合征是与室颤、猝死、房颤相关。KCNH2基因呈现错义突变，该基因第1764位胞嘧啶核苷酸变为鸟嘌呤核苷酸（C1764G），相应的其所编码的心脏Ikr通道亚基的第588位天冬酰胺被赖氨酸所替代（N588K）。程序电刺激在所有受影响的成员中显示出心房和心室不应期缩短及诱导房颤和室颤，这种突变缩短心房动作电位时程和有效不应期。Wang等研究发现，KCNH2基因中rs1805120突变可能增加获得性房颤的发生风险。

此外，还有研究报道编码其他钾离子通道，如IK-ATP的基因KCNJ8突变也可导致房颤的发生。Olson等在早发孤立性房颤患者中，还发现编码超速延迟整流钾通道（IKur）的KCNA5基因E375X发生无义突变。与上述基因突变不同，该突变属于功能缺失性突变，突变导致动作电位时程和心房有效不应期延长，然而无论是动作电位时程以及心房有效不应期的延长还是缩短，都易导致心脏电传导活动的异常，诱发折返性心律失常，而折返则正是房颤发生机制中重要的一环。

二、钠离子通道与房颤

钠离子通道是一个异源多亚基的跨膜糖蛋白，由于在一定的膜电位下能被激活或开放，又称为电压依赖钠离子通道，其分子量为260～280kD，大约由2000个氨基酸残基组成，编码基因位于人的2、3、12和17号常染色体上。钠离子通道含有α和β两种亚基，其中α亚基在人体心脏组织有高度表达，是组成通道并完成其功能的主要结构，α亚基由4个内部包含6个跨膜螺旋（S1～S6）的同源结构域构成，每个结构域的S5和S6的连接区共同围成亲水性孔道，S4是通道的电压感受器。目前研究最多的是SCN5A亚型，人类SCN5A基因是电压门控性钠离子通道基因家族的一员，编码由2016个氨基酸组成的电压门控性钠离子通道的α亚基。1992年，Gellens等首次克隆出SCN5A基因；1995年，George等将该基因定位于3p21，心脏钠离子通道主要产生内向钠电流（INa），引起心房肌和心室肌的除极，调节心脏兴奋性和电传导速度。

目前，人们已经发现SCN5A是长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、扩张型心肌病、病态窦房结综合征、心脏传导疾病、特发性室速/室颤等疾病的致病基因；编码钠离子通道的α和β亚单位的基因突变均与房颤相关，如SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B等。

钠离子通道电流主要在动作电位的两相中起作用，即快速除极0相和复极2相。SCN5A突变主要通过以下机制引起心律失常：①功能缺失突变，形成无功能通道或形成的通道快速失活；和（或）减弱钠离子通道的快速失活过程；②功能获得性突变，获得功能的突变引起通道复活减慢或加速，以及晚钠电流增加，进而引起动作电位时程延长，体表心电图表现为长QT间期。

2007年，美国研究人员发现钠离子通道SCN5A基因突变可能引起孤立性房颤。他们选取了157例孤立性房颤患者和314例对照者，结果显示：SCN5A基因H558R 3种基因型HH、HR和RR在病例组和对照组的分布有显著差异，Logistic回归分析显示携带R等位基因使孤立性房颤的发生风险增加1.6倍。Patrick等在一房颤家族中发现SCN5A基因单突变（N1986K），在600例对照者的同源染色体内均未发现该突变，N1986K在爪蟾卵中的表达提示该突变能产生超极化作用，使钠离子通道失活，有利于房颤的产生和维持。

研究表明，SCN5A不仅与孤立性房颤关系密切，在合并有结构性心脏病，如肥厚型心肌病、高血压、缺血性心脏病等房颤患者中，亦发现SCN5A变异。Dawood等对118例房颤患者和257例合并心脏病患者行SCN5A基因学筛查，发现8个SCN5A基因变异，其中4个变异存在于合并结构性心脏病患者中，分别为合并非梗阻性肥厚型心肌病、扩张型心肌病等。Olson等对5个特发性扩张型心肌病家系的研究发现，携带有SCN5A基因突变（D1275N）的37例患者有43%同时患有房颤，平均年龄为27.8岁，这说明房颤和其他遗传性心脏病有共同的致病基因。Chen等对157例房颤患者的研究发现SCN5A 558R等位基因多态性在房颤组高于正常对照组，是一种功能缺失型突变。房颤患者中具有558R等位基因与不具有该等位基因的比数比是非房颤患者的1.6倍。R558等位基因携带率约为1/3，是发生孤立性房颤的一个危险因素，同时也增加了钠离子通道阻滞剂的致心律失常作用。这不仅说明了房颤的遗传异质性，也体现了药物不良反应的个体差异。

最新研究发现，编码感觉神经电压门控钠离子通道Nav1.8的SCN10A基因也表达于心脏的传导系统，且无论是其发生功能缺失性亦或是获得性突变，都与房颤的发生有关。同时，SCN10A也参与SCN5A表达的调控。

三、钙离子通道与房颤

心肌细胞主要存在两种类型的钙离子通道：L型钙离子通道（L-type calcium channel，LTCC）和T型钙离子通道（T-type calcium channel，TTCC）。其中LTCC在维持心房肌细胞动作电位平台期和介导心率依赖的动作电位变化中起着重要作用。

目前，研究者认为细胞内钙超载是房颤发生和维持的主要机制，是心房电重构的中心环节。钙离子通道蛋白是一个由多种不同亚型构成的离子通道家族，钙离子通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类，钙进入通道包括由膜去极化开放的电压依赖性钙离子通道（ventricular dependent calcium channel，VDCC）和配体门控钙离子通道（Ligand-gated calcium channel，LGC）。 钙释放通道包括ryanodine受体（RyR）和1，4，5-三磷酸肌醇受体（1，4，5-triphosphate receptor，IP3）。钙离子通道中，VDCC和RyR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。

心房肌电压依赖性钙通道主要为LTCC和TTCC。其中LTCC电流（Ica-L）在维持心房肌细胞动作电位平台期和介导心率依赖的动作电位变化中起着重要作用。Ica-L在各种房颤动物模型中都有mRNA水平和蛋白质水平的改变。心房快速起搏大鼠模型中观察到，LTCC mRNA和蛋白的表达在起搏6小时后明显降低，并随着起搏的延续而降低，故Ica-L下调可能与房颤的发生和维持密切相关。Liu等研究发现，在SD大鼠心肌细胞中，KCNE2基因的高表达可减少Ica-L，而通过RNA干扰KCNE2表达可升高Ica-L，说明KCNE2基因突变可能通过抑制Ica-L来导致长QT综合征2型和家族性房颤。综上所述，LTCC组成蛋白基因表达的下调和其基因突变是导致Ica-L密度下降，心房动作电位和心房有效不应期改变的主要原因。

研究发现，除了Ica-L外，钙释放通道RyR的RyR2基因突变与房颤的发生密切相关。RyR2基因位于人类染色体1q42-q43区域。Bhuiyan等对两个无血缘关系家族的16位家庭成员的随访发现，这些成员除了运动相关的室性心律失常外，还表现为窦房结、房室结功能异常，房颤，心房静止，有几位患者还出现左心室扩大、左心功能不全的表现。连锁分析显示致病基因定位于染色体1q42-q43的4cm关键区域，经过多重链接探针扩增法、长片段聚合酶链式反应-DNA测序法检测，发现患者RyR2第三外显子缺失，该基因缺失出现在两个家族所有患病成员中。这是首次报道由于RyR2基因片段缺失而导致多种心律失常、扩张型心肌病的临床表型。目前，该基因缺失是如何导致房颤的尚不清楚，较为可能的机制是RyR2基因第三外显子缺失，引起钙离子通道功能异常，从而改变心房电活动诱发，维持房颤。

四、起搏离子通道与房颤

起搏电流（funny current，If）参与心脏自动去极化，与心脏起搏密切相关。If是钠、钾混合内向电流，由膜内超极化激活，编码If的是超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道（hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-gate cation channels，HCN）。 HCN共有4型，即HCN1～4。研究表明，HCNmRNA存在于所有心房肌组织中，在房颤患者心房组织中高表达，与年龄、左心房内径、右心房充盈压无相关性。Ohyj等通过持续性房颤患者右心耳细胞反转录-聚合酶链式反应检测，表明HCN2基因表达较窦性心律者增加。周华富等研究房颤患者时发现，风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者心房肌组织中超极化激活环核苷酸门控阳离子通道HCN4基因mRNA存在过度转录表达，可能参与了调控风湿性心脏病二尖瓣狭窄房颤的发生过程，并提出HCN4基因表达增高导致风湿性心脏病二尖瓣狭窄房颤发生，其可能的机制为If增大激发心房肌自发性舒张期膜去极化过程，从而提高心房肌自律性，If功能基因HCN2和HCN4 mRNA表达水平的变化可进一步影响到发挥生物学功能的蛋白质表达量的改变和细胞电生理的改变，最终导致不同的生理及病理过程。

五、小结

近年来，房颤相关离子通道的研究取得了很大进展，如明确了一些房颤家系的相关基因位点和相应通道蛋白功能变化以及一些基因多态性与房颤的相关性。但是家族性房颤的基因突变仅限于单个或多个家族研究的结果，目前尚未确定哪个基因是房颤发生的常见基因。而且这些基因异常并不能解释大部分家族性或特发性房颤患者的病因，仍有大量的易患基因座或致病基因有待识别。目前，基因异常与房颤之间的研究还局限于细胞电生理层面，下一步需从基因和蛋白水平上升到整体动物水平，进行更加深入的探索。对于房颤相关离子通道的基因学研究，有助于进一步阐明房颤的发生机制，并为房颤的预防、早期诊断、个体化治疗及预后评估奠定基础。

（于晓红）

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