上QQ阅读APP看书，第一时间看更新
胶质瘤的中国外科治疗概览与学科发展
毛颖 岳琪 姚瑜
复旦大学附属华山医院
胶质瘤是颅内常见肿瘤，约占原发性中枢神经系统肿瘤的32%。其中，一半以上为恶性胶质瘤，占原发性恶性脑肿瘤的81%，年发病率约为5/10万。自2005年Stupp等提出针对恶性程度最高的胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的手术结合放化疗的综合治疗方案以来，胶质瘤的治疗效果已经取得了一定的改善，国外GBM病人的中位生存期仅为14.6个月，5年生存期不及10%。国内，这些年由于治疗治疗理念的更新，目前全国多中心的数据显示GBM的生存时间达17.58个月，但总体不容乐观。近年来多种靶向药物以及免疫治疗等新型疗法也逐渐兴起，但目前国际上仍公认手术为主联合放化疗的综合治疗是胶质瘤的首选方案。本文就拟总结胶质瘤外科治疗领域的最新一年内进展，回顾我国的相关现状，并展望进一步的学科发展。
1. 胶质瘤外科治疗国际现状
2014年美国NCCN指南指出，最大范围安全地切除胶质瘤，效果是较为明确的。手术的最终目的是提高病人的生活质量、延长生存期。大样本的资料显示，手术能缓解大多数胶质瘤病人由颅内压升高及瘤周水肿引起的症状，也可以延缓神经功能障碍的进展 ［1］。目前已逐渐达成共识，手术可以明显延长无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），当然术前对病人进行细致的筛选和确定适应证非常重要。此前，欧洲的一项Ⅲ期临床试验发现，接受肿瘤全切除的GBM病人的生存期长于接受部分切除的病人，但是切除程度仅是依靠术者的主观判断，这影响了该结论的客观性。新近Stummer等纳入了166例GBM病人，依据术后MRI表现专门研究肿瘤是否全切对预后的影响，他们发现术后没有强化病灶残余的病人中位生存期为23.6个月，显著长于肿瘤残余的病人 ［2］。上述这些研究均说明，对于高级别胶质瘤，肿瘤肉眼全切除可改善病人的预后，但是我们尚缺乏关于低级别胶质瘤的比较权威的数据。
2. 我国胶质瘤外科概览
在过去20年中，我国的神经外科经历了迅猛的发展，胶质瘤诊疗水平也得以显著提高。神经导航技术已日益流行，许多中心也开展了唤醒脑手术、术中电生理检测等，华山医院、301医院等也都建立了术中高场强MRI手术室，达到国际先进水平。然而，不可否认的是，出于经济发展等方面的原因，不同地区、不同规模的医院之间在胶质瘤的诊疗水平、观念上仍存在较大差异，上述技术也未得到完全的普及，部分单位仍存在诊治不规范的问题。
为此，我国在2012年公布了《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》，旨在规范胶质瘤诊疗现状，普及先进理念乃至技术，改善我国胶质瘤患者预后 ［3］。今年5月份中国脑胶质瘤协作组又发布了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》，该指南以循证医学为基础，描述了脑胶质瘤分子检测分析体系、潜在治疗靶点和生物标记物，希望可以在全国范围内推广分子病理诊疗模式，为我国神经外科医生的手术策略选择、后续方案制定等提供更多帮助。
在大数据时代如何精准诊治胶质瘤，既是全球神经肿瘤学者聚焦的重大命题，也是我国胶质瘤外科发展的阶段性目标。为此，在未来的十年中，我们希望通过两大方向提升我国的胶质瘤诊疗水平：第一，注重手术的多技术集成发展，继续推广神经导航、唤醒脑手术、电生理检测乃至术中荧光等新技术的应用；第二，利用外科得天独厚的优势，建立标准化的胶质瘤组织库，促进分子病理的相关研究及临床转化，开展基于分子标记物的个体化治疗。
3. 手术新技术的集成发展
既然肿瘤切除程度和病人预后相关，那么如何在保证病人安全的同时尽可能精准切除肿瘤，是亟待神经外科医生解决的关键问题。胶质瘤的浸润特性以及对脑功能区的侵犯是影响肿瘤全切除的主要障碍，已有研究指出，手术引起的运动及语言功能障碍可以缩短病人的生存期，具体的原因尚不清楚，但是神经功能障碍的确会干扰病人的后续放化疗，这可能从一定程度上影响了治疗效果。
传统的单纯依赖显微镜、术前影像学资料、解剖学知识的手术模式已经不能满足精准切除胶质瘤的需要，各种新技术的出现正逐渐引领神经外科手术的一场变革。神经导航技术已经在国内较多医院推广，可以帮助医生更准确地对病灶定位，防止术中迷失方向，但是，神经导航主要依赖术前的影像学资料，术中的脑移位乃至手术操作均会影响其准确性，因此，术中超声多普勒以及MRI近年来也逐渐兴起，以弥补导航技术的不足 ［4］。术中超声多普勒对于低级别胶质瘤的定位效果较好，而高级别胶质瘤往往伴有水肿或出血坏死，从而限制了其应用 ［5］。术中MRI目前被认为是胶质瘤定位的金标准，能显著提高胶质瘤尤其是非强化部分的切除程度，但是其耗时耗钱，短期内较难推广 ［6］。
近年来，术中荧光在高级别胶质瘤手术中的应用逐渐增多，其可以为主刀医生提供肿瘤切除程度的实时反馈，更为客观地提示手术终点。目前最为常用的术中荧光为5-ALA，一项纳入了11例GBM病人的前瞻性随机对照研究显示，5-ALA对肿瘤和异常组织的阳性预测值分别为0.95、0.99，灵敏度和特异度分别为0.75、0.71，其他一些研究也均证实5-ALA可以较好地区分正常脑组织和肿瘤组织，相较传统方法显著提高了肿瘤切除程度，从而改善病人预后 ［7，8］。而这些研究也同时发现，使用5-ALA的病人尽管切除了更多肿瘤，其术后神经功能障碍的发生并未增多。较为遗憾的是，截至目前，5-ALA尚未得到我国相关机构的批准，使得其在国内的应用受到限制。华山医院和天坛医院已经尝试将黄荧光应用于胶质瘤手术的临床试验中，具体效果及经验尚待后续报道。
对于涉及功能区的胶质瘤，唤醒脑手术目前发展较为迅猛，直接皮层电刺激（DCS）、神经电生理检测、脑磁图等可用于定位运动区、语言区，被认为是胶质瘤手术保留相关功能的金标准 ［9］。我们华山医院神经外科自2010年起尝试在3.0T术中MRI手术室中开展唤醒脑手术，从而将其与术中MRI结合，在保护脑功能的同时更大程度地切除肿瘤。
以上新技术应用的最终目的仍是最大程度地保障患者安全、为患者提供更多福利，作为临床医生，应认识到这些技术的优点及不足，尽可能适当地应用，不滥用、不误用，更不能过分依赖新技术，而忽略了最为基本的解剖知识和显微手术技术。
由于胶质瘤的浸润性生长特点以及容易侵犯运动语言等功能区，即使有再先进的手术辅助设备，胶质瘤也难以达到生物学上的全切。研究显示，复发病灶多位于原发灶周围2cm的范围内，也进一步证明残留的肿瘤细胞是导致复发的主要原因。因此，单纯手术解决不了所有问题，我们仍需要放化疗辅助的综合治疗乃至分子病理方面的探索。
4. 分子标记物及个体化治疗
随着人类基因组计划的完成及美国TCGA数据库的建立，生物标志物及分子病理学在胶质瘤诊治中的作用逐渐受到重视，相比于传统的病理分型，它们或许可以为胶质瘤的早期诊断、个体化治疗、预后评估提供更多的帮助。大多数弥漫星形及间变性胶质瘤携带IDH1或IDH2基因突变，这类患者的预后往往好于携带野生型的患者，最新的结果也发现，对于IDH1突变的高级别胶质瘤，在切除强化病灶的同时也尽量切除非强化病灶可以明显改善病人的预后 ［10］。1p/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的特异性表现，而它常与IDH1突变相关联，因此可以提示间变性少突胶质细胞瘤的较好预后，此外，1p/19q联合性缺失也可以预测病人对放疗及PCV化疗方案的反应 ［11］。MGMT是一类化疗耐药基因，替莫唑胺对MGMT启动子甲基化的GBM病人效果较好，新近越来越多的研究开始探究MGMT启动子甲基化在低级别胶质瘤中的预后价值及其与IDH突变、1p/19q联合性缺失的相关性。
除了上述三种目前较为公认的分子标记物，近1年在胶质瘤研究领域又有新的发现引人瞩目。Duke大学的Killela等对223例胶质瘤标本进行测序，发现其中114例（51.1%）出现端粒酶基因TERT的启动子突变，他们进一步针对78 例GBM展开研究，发现这一比例高达83%，具有这类突变的GBM病人中位生存期仅为14个月，明显短于未发生突变的病人（27个月），而对于WHO Ⅱ或Ⅲ级的星形细胞瘤，仅有10%的病人出现TERT启动子突变 ［12］，这说明TERT可能在胶质瘤的恶性进展中扮演重要作用，有望作为恶性胶质瘤的分子标记物乃至治疗靶点。在WHO Ⅱ～Ⅲ级的星形细胞瘤中，TERT的启动子突变不是单独的预后指标，但是联合IDH1可以对预后进行深层次的预后分层，IDH野生型若无TERT突变，预后也是不错，这些新观点今年也将发表在学术期刊上。新近又有研究对14例脑干胶质瘤和12例丘脑胶质瘤进行了外显子组测序分析，发现37.5%的具有H3F3A表达的脑干胶质瘤中存在PPM1D突变，PPM1D编码野生型p53诱导的蛋白磷酸酶1D，PPM1D突变与TP53突变不同时存在于脑干胶质瘤组织中，进一步的体外研究也显示，PPM1D突变可以降低对p53的激活作用，增强对DNA损伤检验蛋白CHK2激活功能的抑制作用，可能是该类患者对放疗无效的关键因素 ［13］，而针对PPM1D的化学抑制剂已经在研发中，或许将来可应用于脑干胶质瘤的靶向治疗 ［14］。
在分子病理学构建的大数据时代，神经外科医生不能固守传统观念，而应从分子生物学乃至基因水平了解胶质瘤的发生发展机制，从而为病人制定个体化的手术方案。分子标记物是个体化治疗的基础，唯有灵敏度和特异性俱佳的分子标记物才能保证治疗的精确、有效。理想的分子标记物应能明确区分目标人群和非目标人群，并经得起标准化流程的重复检验。MGMT启动子甲基化过去曾被认为是GBM较准确的生物标记，但因不能满足上述标准而被越来越多的研究者所质疑，未来还需要更为普及的应用并开展靶向药物的临床试验。此外，由于胶质瘤存在异质性，因此不同分子标记物在个体化治疗中的地位也不尽相同，比如，目前认为肿瘤干细胞在胶质瘤的生长、侵袭、复发中起决定作用，个体化治疗若能精准抑制这类细胞就可能取得事半功倍的效果，越来越多的学者认为常用的胶质瘤干细胞标记CD133、A2B5等也表达于其他细胞中，未来仍需探索更为特异的分子。
参考文献
1. Watts C，Price S J，Santarius T. Current Concepts in the Surgical Management of Glioma Patients. Clin Oncol（R Coll Radiol），2014.
2. Stummer W，Meinel T，Ewelt C，et al. Prospective cohort study of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide chemotherapy for glioblastoma patients with no or minimal residual enhancing tumor load after surgery. J Neurooncol，2012，108（1）：89-97.
3. 编写组中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012）. 中华医学杂志，2013，93（31）：2418-2449.
4. Hervey-Jumper SL，Berger M S. Role of surgical resection in low- and high-grade gliomas. Curr Treat Options Neurol，2014，16（4）：284.
5. Renovanz M，Hickmann AK，Henkel C，et al. Navigated versus Non-Navigated Intraoperative Ultrasound：Is There Any Impact on the Extent of Resection of High-Grade Gliomas？A Retrospective Clinical Analysis. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg，2014，75（3）：224-230.
6. Mohammadi AM，Sullivan TB，Barnett GH，et al. Use of highfield intraoperative magnetic resonance imaging to enhance the extent of resection of enhancing and nonenhancing gliomas. Neurosurgery，2014，74（4）：339-350.
7. Jacquesson T，Ducray F，Maucort-Boulch D，et al. Surgery of high-grade gliomas guided by fluorescence：a retrospective study of 22 patients. Neurochirurgie，2013，59（1）：9-16.
8. Diez VR，Slof J，Galvan J，et al. Observational，retrospective study of the effectiveness of 5-aminolevulinic acid in malignant glioma surgery in Spain（The VISIONA study）［J］. Neurologia，2014，29（3）：131-138.
9. Milian M，Tatagiba M，Feigl GC. Patient response to awake craniotomy - a summary overview［J］. Acta Neurochir（Wien），2014，156（6）：1063-1070.
10. Beiko J，Suki D，Hess KR，et al. IDH1 mutant malignant astrocytomas are more amenable to surgical resection and have a survival benefit associated with maximal surgical resection ［J］. Neuro Oncol，2014，16（1）：81-91.
11. Cairncross G，Wang M，Shaw E，et al. Phase Ⅲ trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma：long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol，2013，31（3）：337-343.
12. Killela PJ，Reitman ZJ，Jiao Y，et al. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（15）：6021-6026.
13. Zhang L，Chen LH，Wan H，et al. Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas. Nat Genet，2014.
14. Gilmartin AG，Faitg TH，Richter M，et al. Allosteric Wip1 phosphatase inhibition through flap-subdomain interaction. Nat Chem Biol，2014，10（3）：181-187.