呼吸系统肿瘤

随着分子生物学、免疫学及生物工程技术在肿瘤学中的应用，人们对小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）的研究逐渐深入，陆续开展了化疗新药研发、化疗方案优化、放疗争议问题研究、靶向治疗和免疫治疗等领域的研究，虽然并未取得“一蹴而就”的成绩，但也希望能够通过新的研究视角和治疗方法，“跛行千里”获得突破，本文将就2014年SCLC在上述研究领域的热点研究做详细介绍。

化疗作为SCLC的主要治疗手段之一，其在SCLC中的地位是其他治疗手段无法替代的。依托泊苷联合顺铂是SCLC治疗的经典方案，但由于顺铂有明显的剂量限制性肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道毒性，以及治疗诱导性耐药等缺点，限制了其在临床长期、广泛应用，所以人们试图寻找其他能够替代顺铂且毒性较低的药物，最常用的替代药物是卡铂。除卡铂外，是否有更好的能够替代顺铂的药物一直是人们的研究方向。第三代铂类抗肿瘤药物洛铂（lobaplatin，LBP）与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。2014年ASCO年会上公布了我国研究者开展的一项洛铂联合依托泊苷（EL）与顺铂联合依托泊苷（EP）一线治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）的有效性及安全性动态随机、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究结果（HNCA002），该研究将234例中国ES-SCLC患者随机至EL组（n=122）和EP组（n=112），治疗方案如下：EL组：洛铂30mg/ m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期；EP组：顺铂的方案为80mg/m ²，d1；依托泊苷100mg/m ²，d1～d3，21天一周期。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点事件包括毒性反应、QOL和总生存（OS）。在所有受试者中，有85例患者在基线、化疗2周期末和疾病进展时进行了循环肿瘤细胞（CTCs）检测。结果显示，EL组和EP组的中位PFS分别为5.37个月和5.99个月，P=0.1638；疾病控制率（DCR）分别为 82.64% 和83.78%，P=0.8618，均无统计学差异。在治疗毒性反应方面，与EP组相比，EL组的肾毒性明显降低，分别为11.71% 和2.48%，P=0.0079。此外，EL组恶心和呕吐的发生率也显著降低（22.31% vs. 36.04%，P=0.0292，和 14.05% vs. 25.23%， P=0.0453）。在入组时和治疗2个周期之后，与≥5CTCs的患者相比，＜5CTCs患者的OS显著延长。研究结论认为，对于ES-SCLC病人来说，EL方案的PFS不劣于EP方案；在对治疗的耐受性方面，EL方案优于EP方案。因此，对于中国的ESSCLC患者而言，EL方案或许是一线治疗的新选择。该研究也是全球首个将CTCs作为生物标记物监测SCLC疗效的前瞻性研究，最终的结果将在以后报道。

伊立替康联合铂类是除EP方案外，唯一被推荐用于ESSCLC一线治疗的化疗方案。氨柔比星是近年来研究最多且最具前景的新药，卡铂联合伊立替康（CI）和卡铂联合氨柔比星（CA）是非常有前景的卡铂为基础的方案，但二者孰优孰劣还不明确。NJLCG0901是一项对比CI和CA治疗ES-SCLC安全性的Ⅱ期研究，以期为今后的Ⅲ期研究确定一个可以与卡铂联合依托泊苷（CE）作比较的最佳方案。入组的71例初治ES-SCLC病人随机接受4-6周期卡铂（AUC=5，d1） +伊立替康（70mg/m ²，d1、8）每3周重复或卡铂（AUC=4，d1） +氨柔比星（35mg/m ²，d1～d3）每3周重复。主要终点为ORR，次要终点为PFS、OS和毒性。CI组和CA组的ORR分别为79% （95%CI：62%～91%）和89%（95%CI：73%～97%），中位PFS分别为5.1个月和6.3个月（HR=0.51，95%CI：0.30%～0.85%，P= 0.01），中位OS分别为14.9和15.9个月。≥3级毒性包括中性粒细胞减少（CI，53%和CA，89%），贫血（CI，26%和CA，20%），血小板减少（CI，18%和CA，14%）和中性粒细胞缺乏性发热（CI，12%和CA，29%），没有观察到治疗相关性死亡。因为CA组在数值上更优于CI且毒性可耐受，所以在未来的Ⅲ期研究中将选用CA方案。

除伊立替康外，拓扑替康也是常用的治疗SCLC的喜树碱类药物之一，既往研究显示不论是口服给药还是静脉注射，拓扑替康联合顺铂一线治疗ES-SCLC的疗效非劣效于EP方案，但因血液学毒性更高，所以不能取代EP方案作为ESSCLC的一线治疗选择。2014年ASCO报道的一项依托泊苷对比拓扑替康一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究结果再次验证了以上结果。该研究入组既往未经治疗的ES-SCLC病人，随机给予6周期T（拓扑替康2.0mg/m ² iv，d1～d3；顺铂50mg/ m ² iv，d3）或 E（依托泊苷120mg/m ²，d1～d3；卡铂iv AUC=5，d1），每3周重复。主要终点为OS，次要终点为缓解率、PFS和安全性。预计入组380例，但在入组了281例病人后，由于中期分析没有获益所以临床研究提前终止。E和T组的中位PFS分别为6.6个月和6.9个月，P=0.55。T组中位OS和2年生存率分别为10.9个月和 9.2%，E组为9.8个月和8.7%，P=0.26，均没有显著差异。由此可见，拓扑替康仍不优于依托泊苷，研究还计划进行生物标志物研究探讨T或E更多的获益因素，以探索是否能够找到拓扑替康的优势人群以提高疗效。

目前，SCLC的新药研究喜忧参半，虽然我们欣喜地看到氨柔比星、洛铂等药物可以给SCLC患者带来获益，使SCLC的治疗有更多的治疗选择，但却没有能够超过EP方案的药物，如何优化药物组合、寻找优势人群等问题值得进一步研究。

目前SCLC的一线治疗方案大多为两药联合方案，改变治疗模式比如多药强强联合能否获得更好的疗效呢？剂量密集化疗（DDC）常被用于治疗高危乳腺癌病人且可使部分病人获益，DDC可否应用于治疗SCLC并获得较好的良好尚不明确。在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下交替使用顺铂（CDDP），拓扑替康（TPT）联合紫杉醇（PTX）与CDDP，氨柔比星（AMR）联合PTX交替使用的DDC方案一线治疗ES-SCLC的Ⅰ期研究中，探索了DDC方案的剂量限制性毒性（DLT）、评估最大耐受剂量（MTD）和确定推荐剂量（RD）。给药方式如下：CDDP（固定剂量为40mg/m ²，d1），TPT（1～1.2mg/m ²，d1～d4）和PTX（100～120mg/m ²，d4）；第5天给予来格司亭100µg/d皮下注射直至中性粒细胞数目达到5000/µl，随后给予第二种联合方案包括CDDP（固定剂量为40mg/m ²，d1），AMR（35～40mg/ m ²，d1～d3）和PTX（100～120mg/m ²，d4）。采用3+3队列组合进行剂量水平递增，最后确定DLTs为4级中性粒细胞减少或血小板减少超过7天，中性粒细胞缺乏性发热、3或4级非血液学毒性和治疗中断超过28天。在入组的11例ES-SCLC 病人中，仅观察到在最大剂量水平有1例病人出现DLT（中性粒细胞缺乏性发热）；其他病人没有出现DLTs。研究没能够证实MTD，因为治疗中断时间最短，所以结论认为，PlaTT-PAT：CDDP（40mg/m ²），TPT（1.2mg/m ²），AMR（40mg/m ²）和PTX（100mg/ m ²）是治疗ES-SCLC安全且可行的交替治疗DDC方案，但需要进一步临床研究评估。

依托泊苷、伊立替康和拓扑替康是目前常用的SCLC二线治疗药物。一项Ⅱ期临床研究显示采用可以抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的顺铂，依托泊苷（ETOP）和伊立替康（PEI方案）每周给药方案，可以较好的改善敏感复发SCLC病人的预后。随后开展的一项采用PEI对比拓扑替康二线治疗敏感复发SCLC的随机Ⅲ期临床研究（JCOG0605），以期证实PEI方案在二线治疗敏感复发SCLC中优于拓扑替康。入组一线治疗有效且在完成一线治疗90天后出现复发/进展SCLC病人，1∶1随机到PEI组（CDDP（25mg/m ²）每周，共10周，ETOP（60mg/ m ²），第1～3天，第1、3、5、7、9周给药，伊立替康（90mg/m ²）第2、4、6、8和10周给药，同时给予G-CSF支持治疗或拓扑替康组（1.0mg/m ²） d1～d5，每3周重复，共4周期，主要终点为OS。共有180例病人随机到拓扑替康组（n=90）和PEI 组（n=90）。结果显示，PEI组的中位生存期（MST）为18.2个月，显著高于拓扑替康组的12.5个月（HR 0.67，90%CI 0.51～0.88，P=0.0079）；PFS也显著提高，分别为5.7个月和3.6个月（HR 0.50，95%CI 0.37～0.68，P＜0.0001），但PEI的毒性较高。通过以上结果可以看出，PEI方案可被推荐为敏感复发SCLC的标准二线治疗。

通过以上研究可以看出，多药联合治疗SCLC似乎可以提高SCLC的疗效，但仍需开展大型临床研究加以验证。多药联合方案的安全性、是否优于经典EP方案也是我们应该尤其注意并解决的问题。

既往研究显示蒽环类和环磷酰胺在多种肿瘤中有协同作用。氨柔比星作为蒽环类药物中的新生势力，是SCLC新药研究中最有前景的化疗药物，目前已经开展了许多临床研究，单药治疗SCLC有效。复发SCLC治疗方案有限，氨柔比星是否可以治疗复发SCLC尚无定论。氨柔比星联合环磷酰胺治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究（HOG LUN 07-130）结果认为AMR和环磷酰胺治疗复发SCLC人群安全有效。研究给予难治性实体瘤患者环磷酰胺Ⅳ 500mg/m ^2，d1+AMR Ⅳ，d1～d3（25～40mg/ m ²，每个队列增加 5mg/m ²），21天一周期。共36例病人入组到剂量递增组，18例为SCLC，其余为NSCLC、胸腔外小细胞癌和其他恶性肿瘤。中位周期数为4（范围1～6），MTD确定为环磷酰胺500mg/m ²，AMR 30mg/m ²。3/4级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和中性粒细胞缺乏性发热的发生率分别为33.3%、19.4%、25%和5.56%，其他3/4级毒性包括恶心、呕吐、低钠血症、低钾血症和乏力。只有在SCLC或胸腔外小细胞癌中有PR，7例PR，5例SD，7例PD。获得PR的病人中4例为铂类敏感，3例为难治。中位缓解时间为4个月，中位PFS为3.06个月，中位OS为9.1个月，附加10例复发SCLC病人给予MTD剂量治疗，9例评价为缓解。所以，氨柔比星联合环磷酰胺是非常有前景的治疗复发SCLC的新药组合，但仍需开展进一步的临床研究。

S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物药物，能维持较高的血药浓度提高抗肿瘤活性，且胃肠道毒性较低，目前已经开展了S-1治疗NSCLC的临床研究，且部分患者有较好的获益。但其对SCLC是否有效呢？日本学者开展的一项Ⅱ期研究评价了S-1治疗复发SCLC的有效性和安全性，遗憾的是，该研究结论认为，S-1单药治疗复发SCLC活性较低。研究入选人群为既往接受至少≥1种化疗方案治疗失败的SCLC病人，给予S-1口服40mg/m ²每日2次，第1～28天，6周重复。26例病人入组，其中46%为敏感复发型SCLC。只有1例病人获得客观缓解（3.8%），中位PFS为1.1个月。中位OS为5.3个月，1年生存率为23%。最常见的3/4级毒性包括中性粒细胞减少（7.7%）、白细胞减少（7.7%）、贫血（7.7%）、低钠血症（7.7%）、皮疹（7.7%）、感染（7.7%）和腹泻（3.8%），没有出现中性粒细胞缺乏性发热和治疗相关性死亡。

Cabazitaxel（卡巴他赛）是下一代紫杉醇，既往研究显示二线治疗紫杉醇耐药的肿瘤有效。今年欧洲肺癌大会上发布的一项Cabazitaxel对比拓扑替康治疗采用含铂方案一线治疗期间或治疗后进展的SCLC的随机Ⅱ期研究，共入组179例一线治疗后局部进展或转移的SCLC病人，随机给予Cabazitaxel或拓扑替康治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受，主要终点为PFS。遗憾的是，该研究结果显示Cabazitaxel组的PFS仅为1.4个月，而拓扑替康为3.0个月，P＜0.0001；OS也没有获益，分别为5.2个月和6.8个月，P=0.0125。Cabazitaxel在SCLC二线治疗临床研究中失败。

SCLC的新药研究之路一直非常坎坷，极少有药物能够打破僵局，目前其他在研的化疗新药包括：CRLX101、Etirinotecan Pegol（NKTR 102）、Lurbinectedin（PM01183）、CPI-613等等，我们也期待这些药物能带来希望。

胸部放疗和PCI可使局限期SCLC（LS-SCLC）的获益，但ES-SCLC是否需要胸部放疗和PCI目前尚无定论。荷兰学者一项ES-SCLC胸部放疗（TRT）的随机试验评估了TRT在ES-SCLC中的作用。该研究入组了（WHO 0-2）且在标准化疗4～6周期后获得缓解的ES-SCLC病人，随机给予TRT（30Gy/10次）或不行TRT治疗，所有病人均接受PCI。共有498例病人入组（每组249例），中位随访时间为24个月，88%的病人化疗后有胸腔内病灶残留。在数据分析时（2013年12月），仍有76例病人存活。TRT组的PFS较长（HR=0.73，CI 0.61～0.87，P=0.001），在9个月的时候OS曲线重叠，随后偏向TRT组。TRT组和对照组的1年生存率（33% vs. 28%，P=0.066）没有显著性差异，TRT组2年生存率更高（13% vs. 3%；P=0.004）。该研究为ES-SCLC的胸部放疗提供了更充分的循证医学证据，TRT不但改善了ES-SCLC的PFS，且TRT组2年生存率更好，因此初始化疗后缓解的ES-SCLC患者应该行TRT。

既往由Slotman B等人开展的一项ES-SCLC接受PCI的临床研究结果显示PCI可以降低脑转移的风险并延长ESSCLC的OS。然而，该研究在入组前缺少MRI评估证实是否存在脑转移，诱导化疗中不包括顺铂且放疗剂量有差异，所以研究结果一直存在争议。2014年ASCO年会上公布的一项日本Ⅲ期随机临床研究结果显示PCI可影响ES-SCLC的OS。接受一线含铂双药化疗后有效的ES-SCLC病人随机接受PCI （25Gy/10f）或观察（Obs），入组前病人需要做MRI证实没有脑转移，主要终点为OS。研究因为没有获益而中断，中期分析结果显示，来自41个中心的163例中位随访时间为9.4个月，其中111例死亡，PCI组（n=84）和Obs组（n=79）的中位OS分别为10.1个月和15.1个月（HR=1.38，95%CI 0.95～2.01，P=0.091）。与Obs比较，PCI显著降低了脑转移的风险（12个月时为32.4% vs. 58.0%，P＜0.001），但两组的中位PFS是相当的（2.2 vs. 2.4个月）。结论认为，对ES-SCLC来说，化疗缓解后进行PCI对OS有负面影响，故不推荐ES-SCLC的PCI治疗。

TRT和PCI对ES-SCLC的生存究竟有无益处一直具有争议，荷兰学者的研究为ES-SCLC病人接受TRT治疗提供了有力的证据。但相反的是，日本的PCI研究的中期分析却没能得到阳性结果，PCI甚至对OS产生了不利影响，使得ESSCLC是否适合PCI更加扑朔迷离，还需要等待该研究的最终结果分析原因。

目前，联合胸部放疗的标准化疗方案为EP方案，随着化疗药物的推陈出新，其他化疗药物联合放疗也取得了较好的疗效。伊立替康是强效的放射增敏药物，IP方案能否替代EP方案成为放疗的联合方案也备受关注。美国学者对顺铂/伊立替康同步胸部放疗治疗LS-SCLC进行了回顾性分析，评价了36例接受IP同步CRT的LS-SCLC病例。所有病人接受顺铂30mg/m ² 和伊立替康65mg/m ²，d1、d8，每21天一周期，共4周期，在第2周期时给予同步放疗，共有29例病人接受每日两次同步放疗（45Gy），7例病人接受每日一次同步放疗（54Gy），25例病人接受PCI。结果显示，总缓解率为67%（18例CR，8 例PR），中位OS为19个月，1年生存率为60%，2年生存率为44%，3年生存率为30%。近年也有一些其他小样本的回顾性研究认为LS-SCLC患者采用伊立替康联合顺铂同步放疗是一种有效，耐受性好的治疗方法，但仍需要前瞻性的随机对照试验证据予以支持。

随着对恶性肿瘤分子生物学发病机制的逐步深入研究，分子靶向治疗已经成为恶性肿瘤的一种重要治疗方法。寻找驱动基因异常和相应的靶向药物是肿瘤分子水平研究的重要方向。但目前尚未找到SCLC的有效靶点，所以SCLC的靶向治疗仍然面临着严峻的挑战。

依维莫司（everolimus）是新型的口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。有研究显示，依维莫司对于未经选择的SCLC的二线有好的耐受性和有限的单药抗肿瘤活性。依维莫司联合EP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅰb期剂量爬坡研究，应用Bayesian剂量递增模型和研究者的观点来确定初治广泛期SCLC患者应用everolimus联合EP方案时，everolimus的每日或每周剂量。主要终点为第1周期DLT发生率。该研究是第一项依维莫司联合标准EP方案治疗广泛期SCLC的临床研究，确定依维莫司2.5mg/天+G-CSF+EP是初治ESSCLC患者可行的治疗方案，该项研究也是第一项依维莫司联合标准EP方案治疗广泛期SCLC的临床研究。

Notch通路在胚胎发育中起重要作用，可调节干细胞和祖细胞，在许多人类肿瘤包括SCLC中起重要作用。OMP-59R5是一种全人IgG2 抗体，可抑制Notch2和3受体信号，在表达Notch 2和3的SCLC异种移植瘤模型中OMP-59R5有抗肿瘤活性。OMP-59R5联合EP治疗初治的广泛期SCLC的Ⅰb期研究中OMP-59R5 第1天静脉给药，联合依托泊苷100mg/m ²，第1～3天，顺铂80mg/m ²，第一天，共6周期。6周期后，病人继续接受OMP-59R5单药治疗，每21天一周期，直至疾病进展或毒性不可耐受。8例病人接受治疗，没有DLT发生，与OMP-59R5治疗相关的不良事件包括乏力、贫血、腹泻、恶心等，且大多数为1或2级，给予对症治疗后缓解。OMP-59R5 5mg组（n=3）的中位PFS为175天，3例获得PR，7.5mg组（n=3）中3例SD，10mg组（n=2）中2例PR。研究结论认为，OMP-59R5 联合EP耐受性良好，没有达到MTD，观察到OMP-59R5令人鼓舞的抗肿瘤活性，更新的安全性、PK/PD和疗效数据将会在以后公布，OMP-59R5是较有希望的SCLC靶向药物。

SCLC的肿瘤发生和发展与Hh发育通路有关，Hh抑制剂可阻断这一过程。Hedgehog（Hh）抑制剂LDE225联合EP一线治疗初治ES-SCLC的Ⅰ期临床试验以确定LDE225联合EP一线治疗广泛期SCLC的最大耐受剂量为研究目的。EP（E，120mg/m ² d1～d3；P，60mg/m ² d1），每日给予LDE225治疗，获得缓解或SD的病人继续接受LDE225直至PD或毒性不可耐受。EP+LDE225治疗后接受PCI治疗，同时给予 LDE225治疗。LDE225分 400mg/d和800mg/d两个剂量组，如果有必要，给予200mg/d减量。14例病人接受治疗如下：200mg（n=2）；400mg（n=7）；800mg（n=5）。3级毒性包括：贫血（n=1），血小板减少（n=1），CPK升高（n=1），乏力（n=2），和发热（n=1）。3例病人出现4级中性粒细胞减少，1例病人死于不相关的心肌梗死。5例病人正在接受治疗中。50%病人获得PR（7/14，95%CI：27%～73%）；3例接受LDE225维持治疗≥4个月，研究确定的MTD为在联合EP治疗时，LDE225 800mg/d，正在进行该方案的Ⅱ期研究。

Amuvatinib（MP-470）是一种有效的，作用于c-Kit，PDGFα和Flt3的多靶点抑制剂，可抑制RAD51，与依托泊苷、多柔比星和拓扑替康等药物有协同作用。一项Amuvatinib联合5种标准肿瘤治疗方案治疗晚期实体瘤的ⅠB期研究，评价了Amuvatinib联合标准化疗方案的最大耐受剂量（MTD）和安全剂量。结论认为，Amuvatinib耐受性良好，与紫杉醇/卡铂和卡铂/依托泊苷联合治疗NE、SCLC和NSCLC时有抗肿瘤活性，计划开展后续研究。

80%的SCLC中有VEGF的过表达。VEGF/VEGFR信号通路在SCLC的疾病进展和化疗耐药中也发挥重要作用。在LS-SCLC患者中，VEGF表达是独立的负性预测因子。阻断VEGFR既可减缓肿瘤生长亦可增加SCLC细胞对化放疗的敏感性。贝伐单抗联合化疗治疗既往未接受过治疗的广泛期SCLC的随机Ⅱ～Ⅲ期研究（IFCT-0802）中入组147例病人接受2周期诱导化疗（CT）（EP或顺铂+环磷酰胺+表柔比星+依托泊苷 ［PCDE］）治疗，3周为一周期。有效的病人1∶1随机接受另外4周期CT或CT+Bev（7.5mg/kg）治疗，随后单药Bev直至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点为4周期后的RR。在第一个2周期CT后，99例（67.3%）病人获得RR，其中74例病人可以接受Bev治疗并随机到CT组（n=37）或 CT+Bev组（n=37）。CT组和CT+Bev组的中位CT数为6。CT+Bev组额外应用Bev的中位数为4。4周期后仍然缓解的病人百分比CT组（89.2%）和CT+Bev组（91.9%）没有差异。无论是PFS还是OS，CT组和 CT+Bev组均无明显差异（中位PFS：5.5个月和5.3个月；中位OS：13.0个月和11.1个月），Bev没有增加ES-SCLC病人的疗效，将不会开展Ⅲ期研究。

VEGF的过表达与SCLC的不良预后相关。ZD6474 （Vandetanib）为口服的多靶点小分子酪酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。一项铂类（P）加依托泊苷（E）联合或不联合ZD6474（Z）治疗初治ES-SCLC的随机双盲Ⅱ期研究（Hoosier Oncology Group LUN06-113）结论认为，PE联合Z没能改善广泛期ES-SCLC 的TTP、RR、DCR或OS，且Z组的毒性较安慰剂组增加。该研究的给药剂量如下：P（顺铂60mg/m ²或卡铂 AUC=5） d1，E （120mg/m ²+顺铂或100mg/m ²+卡铂） iv d1～d3，Z（100mg）或安慰剂每日一次口服，3周重复，共4周期。主要终点为TTP，次要终点为安全性、RR、DCR和OS。研究还评估了VEGF 的多态性。结果显示，74例病人（33例安慰剂，A组；41例Z组，B组）入组，A和B组的中位OS分别为10.7个月和10.2个月，P=0.90；中位TTP分别为5.6个月和5.5个月，P=0.66。所以，不推荐Z联合PE治疗非选择性广泛期SCLC的进一步研究。

Veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，临床前研究显示与EP方案联合治疗SCLC有协同作用。美国学者基于此开展了一项评价veliparib联合EP治疗初治ES-SCLC的Ⅰ期研究（E2511）并评价了三药联合方案的安全性。研究设计选用3+3剂量递增模式以评估安全性和明确veliparib 的Ⅱ期研究推荐剂量（RP2D），顺铂（75mg/m ²，D1）和依托泊苷（100mg/m ²，d1～d3），21天一周期。Veliparib的起始剂量为60mg（bid d1～d7），如果没有DLT，计划逐渐增加剂量至100mg（bid d1～d7），最低剂量为40mg（bid d1～d7）。该研究入组了9例病人，60mg时的耐受性最好（0/3 DLT）。100mg时1/6病人出现DLT（5级心衰）。所以研究认为veliparib联合EP治疗初治ES-SCLC安全性较好，确定veliparib与EP联合的MTD和RP2D为100mg bid，d1～d7，目前正在进行该方案的随机Ⅱ期临床研究。在临床研究中，BMN 673是最具有潜力的PARP1/2抑制剂（IC50＜1nM），BMN673治疗转移性SCLC的Ⅰ期临床试验显示BMN673对于既往治疗过的SCLC有抗肿瘤活性，目前也正在进行Ⅱ期研究。

纵观SCLC的靶向治疗研究，既往被认为最有希望的抗血管生成药物却让我们大失所望，而一些细胞信号通路抑制剂和PARP抑制剂在早期临床研究中显示出一定的优势，但还缺乏更高级别的证据。在没有明确SCLC驱动基因之前，我们只能采用这种“靶而不靶”的形式逐渐摸索，只有明确驱动基因，SCLC的靶向治疗才能见到曙光。

免疫靶向治疗是近年的肿瘤领域研究热点，免疫豁免假说认为肿瘤组织内可产生免疫抑制分子，逃避免疫系统的监视，肿瘤细胞诱导调节性T细胞，使活化的免疫效应细胞在肿瘤微环境中不能发挥作用，阻断免疫系统的负性调节机制是免疫治疗的策略之一。肿瘤细胞逃避机体免疫系统对其识别及清除的机制有很多，目前研究热点是机体免疫抑制信号通路，其涉及的分子包括CTLA-4、PD-1/PD-L1等，相应的单克隆抗体药物如ipilimumab、nivolumab、BMS-936559等已经应用于肿瘤的免疫治疗并获得了较好的效果。ipilimumab是一种非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向药物，CA184-041研究提示ipilimumab联合化疗治疗ES-SCLC有较好的获益，目前正在进行多项ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的临床研究，其中CA184-156研究是目前为止唯一一项ipilimumab治疗SCLC的Ⅲ期研究（NCT10450761），中国也加入到该研究中，将提供更多中国人群应用ipilimumab的临床数据。目前尚无nivolumab、BMS-936559治疗SCLC的相关报道，也期待以后能有这些药物治疗SCLC的临床研究。

由于抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体的免疫作用机制不同，联合免疫治疗是否可以获得更好的疗效？评价ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示，联合治疗晚期黑色素瘤优于单药，且具有快速、持久的反应。这种免疫靶向药物联合治疗的模式取得了良好疗效，也为SCLC免疫靶向治疗开启了新的治疗模式视角，目前正在进行的一项Ⅰ/Ⅱ期研究就评价了单药nivolumab或nivolumab联合ipilimumab治疗4种晚期或转移实体瘤（SCLC、三阴乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望随着对靶向肿瘤免疫反应的分子机制研究的不断深入，将会发掘更多的免疫治疗靶点从而研发相关的抗体类靶向药物，为SCLC治疗带来突破。

SCLC的治疗仍然面临着巨大的挑战，SCLC具有复杂的异质性，虽然目前在SCLC的转化研究上投入很大，但能够由临床前期向临床阶段转化的成果并不多，如何优化SCLC的治疗模式、研发有效的化疗及靶向药物、明确SCLC分子靶点等问题亟待我们去解决。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中凸显出其抗肿瘤优越性，有望能给SCLC治疗带来突破。相信未来随着治疗手段和治疗理念的进步，终究会开启SCLC研究的新篇章。

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