EGFR-TKI在肺癌敏感人群治疗上的成功拉开了驱动基因主导的分子靶向治疗的序幕。在NSCLC特别是腺癌上已经证实除EGFR靶点外还存在许多例如ALK融合基因、MET扩增等驱动基因的改变。二代测序技术及全转录子测序技术的发展发现和确认了越来越多的基因改变。近年来正对该类驱动基因的改变发展了许多新的药物，呈现出百花齐放的场面，本文将概述非小细胞肺癌相关驱动基因改变及对应的靶向性药物进展。

EGFR-TKI是非小细胞肺癌第一个获得全面成功的药物，对于敏感突变的人群ORR及PFS都明显获益，但是继往多个TKI一线应用的中位PFS在9-10个月左右，其中50%～60%存在EGFR耐药突变即T790M突变 ^［1］。AZD9291、CO-1686、HM61713都是针对T790M+设计的第三代EGFR-TKI。AZD9291的1期临床研究中，共入组199例EGFR突变晚期NSCLC患者，在经历过≥1种EGFR治疗后疾病出现进展的患者中接受不同剂量的AZD9291治疗。结果显示AZD9291对所有剂量水平、所有亚组人群包括脑转移人群都会观察药物疗效，总体ORR为51%（91/177），在89例T790M+组ORR64%（95%CI：53%～74%），43例T790M-组ORR为23% （95%CI：12%～39%）。不良反应方面主要为1级，其中皮疹的发生率为24%，远低于1代EGFR-TKI，更少的皮肤毒性说明了更好的靶向性，对正常的EGFR阻断较少，对肿瘤突变的EGFR定向更加精确 ^［2］。CO-1686、HM61713在T790M+的非小细胞肺癌也取得了不错的疗效，AZD9291、CO-1686均获得了FDA突破性药物资格。对于EGFR-TKI靶向治疗失败后的治疗已经取得了突破性的进展，对于T790M原发性突变的效果也在尝试性研究中。不同分子分型的明确及更精确的靶向药物的发展使对EGFR靶点的治疗更加精准和有效。

在腺癌中ALK融合基因的阳性率约为5%～7%，年轻和不吸烟的人群发生率更高，且通常与EGFR、KRAS突变不同时出现 ^［3］。克唑替尼是第一个应用于ALK+患者的靶向治疗药物，基于PROFILE 1001和PROFILE 1005的研究结果，2011年FDA批准克唑替尼用于ALK+的NSCLC。PROFILE 1007是二线治疗应用克唑替尼的3期临床研究，入组ALK+、一线接受铂类为基础的化疗患者，随机进入克唑替尼或者化疗组（培美曲塞或多西他赛），结果显示克唑替尼组客观缓解率远高于化疗组（65% vs. 20%，P＜0.001）；中位PFS远高于化疗组（7.7 vs. 3.0 个月，HR 0.49，95%CI 0.37～0.64，P＜0.001） ^［4］。PROFILE 1014研究克唑替尼在初治ALK+的非鳞NSCLC患者中对比培美曲塞联合卡铂或顺铂标准化疗的有效性和安全性。结果显示在延长PFS上克唑替尼优于PPC（10.9个月vs. 7.0个月，HR 0.454，95%CI 0.346～0.596，P＜0.0001），克唑替尼的ORR也明显较高（74% vs. 45%，P＜0.0001） ^［5］。但是PROFILE 1007和PROFILE 1014均未看到OS的差异，考虑可能与后线化疗组多数病人交叉至克唑替尼组相关。克唑替尼最常见的不良反应是视觉异常、胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻和便秘）和外周水肿，但主要表现为1～2级的不良反应，3级以上不良反应发生率较低。70%左右的病人会发生1～2级的视觉异常和胃肠道反应，50%的病人会发生1-2级的外周水肿，1%的病人出现3～4级的视觉异常和胃肠道反应。其他常见的3～4级不良反应主要是中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、转氨酶升高、肺炎。PROFILE 1007和PROFILE 1014中仅有5%～6%的病人因为克唑替尼相关的毒性而停止治疗，体现了很好的安全性 ^［4，5］。

克唑替尼的耐药机制较为复杂，大致可分为两大类：ALK耐药突变和其他信号旁路的激活。目前报道ALK最常见的耐药突变为L1196M，该位点突变后能够改变ALK激酶的ATP绑定位点结构，从而导致与克唑替尼的结合减少，产生耐药。其他的可能耐药机制包括 ALK融合基因拷贝数增加和EGFR、KIT等的旁路激活等 ^［6］。第二代ALK抑制剂LDK378、AP26113和CH5424802的早期临床前数据提示这些药物对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，且有部分数据支持其对脑转移灶有效。ASCEND-1 研究显示Ceritinib（LDK378）在既往克唑替尼失败的患者中ORR 为55.4%，中位PFS为6.9个月；未经克唑替尼治疗的患者中ORR为69.5%，显示了较好的抗肿瘤活性。不良反应方面，常见的不良反应为腹泻（84%）、恶性（77%）、呕吐（57%）、乏力（36%）和转氨酶上升（36%）。最常见的3～4级不良反应为 ALT上升（21%）和AST上升（8%），仅有9.4%的病人因为不良反应停止了ceritinib的治疗 ^［7］。同样在AP26113的 1/2期临床研究中，38例既往接受过克唑替尼的患者中 有24例获得了客观缓解，中位PFS为47周，在10例脑转移患者中有6例颅内病灶缓解，显示了不错的抗肿瘤疗效，特别是对脑转移病灶同样有效 ^［8］。在alectinib的1/2期研究，总的客观缓解率为63.3%（19/30），既往克唑替尼治疗失败组ORR为60%（12/20），同样显示出不错的抗肿瘤疗效，而且不良反应耐受良好 ^［9］。目前有多项临床试验进行进一步研究，ALK基因也成为EGFR之后在非鳞肺癌上十分成功的治疗靶点。

KRAS是GTP酶家族成员之一，上游传递多种酪氨酸激酶受体信号，下游主要通过RAF/MEK/ERK通路起信号传递作用，是最早确定的癌基因之一。KRAS的突变主要发生在第12位和第13位外显子，肺腺癌中约有20%～25%的患者发生突变，肺鳞癌中约有4%的患者发生突变 ^［10］。前期研究曾尝试通过抑制法尼基转移酶直接作用于突变的KRAS基因活性来达到抗肿瘤作用，但都未能取得很好的效果。后来多数研究转向抑制RAF/MEK/ERK信号通路来达到抑制KRAS的过度激活。Trametinib是一种MEK 1/2的抑制剂，能够下调KRAS基因的表达。MEK114653研究入组KRAS突变的非小细胞肺癌患者，二线治疗随机应用Trametinib或多西他赛，结果显示PFS没有差异（11.7个月 vs. 11.4 个月，HR 1.14，P =0.5197） ^［11］。司美替尼（AZD6244）是另一种MEK 1/2的抑制剂，临床前研究显示联合多西他赛在KRAS突变型的肿瘤中具有良好疗效。一项2期临床研究评估多西他赛联合司美替尼对比多西他赛联合安慰剂在KRAS突变型的非小细胞肺癌的二线治疗疗效。结果显示司美替尼组中位PFS明显延长（5.3个月vs. 2.1个月，HR 0.58，80%CI 0.42～0.79，one-sided P=0.014）；中位OS时间上延长，但是统计学上没有明显差异（9.4个月vs 5.2个月，HR 0.80，80%CI 0.56～1.14，P=0.21）；ORR司美替尼组为37%（16/43），安慰剂组为0%。毒副作用方面司美替尼组较安慰剂组有所增加，3级以上的不良反应发生率为82%，安慰剂组为67%.司美替尼组最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少（67%，29/43）、粒缺性发热（18%8/44）、呼吸困难（2%，1/44）、乏力（9%，4/44） ^［12］。司美替尼在KRAS突变型的NSLC取得一定疗效，也有多项临床实验尝试其与其他化疗药物联合用药，但安全性方面是限制其应用的重要方面，而司美替尼与EGFR-TKI的联合应用也在探讨中，预计严重血液学不良反应方面会明显降低，但仍需等待有效性的研究数据。

Her-2与EGFR同属ErbB家族成员，主要通过PI3K/ AKT/mTOR进行信号传递。针对Her-2的单抗曲妥珠单抗、帕尼单抗以及针对Her-2的TKI拉帕替尼均已批准用于乳腺癌的治疗。13%～20%的NSCLC患者免疫组化存在Her-2过表达，2%～4%的患者FISH检测存在Her-2的扩增，2%～4%的腺癌患者存在Her-2基因的突变，最常见的突变类型为20位外显子的插入突变 ^{［13，14］}。针对Her-2的扩增、过表达以及突变均有相关的研究数据。在一项对比吉西他滨/卡铂联合或不联合曲妥珠单抗一线治疗Her-2阳性的非小细胞肺癌的研究中，共入组103例病人，结果显示单纯化疗组和联合曲妥珠单抗组在中位PFS（6.1 vs. 7个月）和ORR（36% vs. 41%）均无明显差异，但是对于6例免疫组化3+和FISH检测阳性者PFS（8.5个月）及ORR（83%）均较总体人群高，由于样本量的关系，没有表现出统计学差异 ^［15］。一项回顾性研究中共纳入Her-2的20位外显子插入突变并接受抗Her-2治疗患者22例，ORR为50%（11/22），DCR为82%（18/22），PFS为5.1个月，显示出不错的治疗效果，说明在非小细胞肺癌中HER2的筛查也是十分重要的 ^［16］。但是HER2扩增的检测方面FISH扩增与IHC阳性的结果并不是完全一致，以及HER2作为治疗型分子靶点的基因改变标志物还没有完全明确，需要进一步的研究。

BRAF是RAF家族的成员，在多种恶性肿瘤的发生中都起到了重要的作用。维罗非尼、达拉非尼是针对BRAF的小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于BRAF突变的转移性黑色素瘤的治疗 ^［17］。BRAF突变主要非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率约为1%～5%。V600E是肺癌BRAF突变的一种重要类型，大约占到50%，其他的主要突变类型是11和15外显子的突变。V600E突变是预后不好的标志，患者接受铂类药物为基础的化疗时PFS可能较非V600E的突变患者为差，但差距无统计学差异（4.1个月 vs. 8.9 个月，P=0.297） ^{［18，19］}。在一项评估达拉非尼在BRAF V600E突变的非小细胞肺癌有效率的单臂2期临床研究中，客观缓解率为54%（7/13），最常见的不良反应是食欲下降、疲劳、无力，呼吸困难，恶心，多为1～2级 ^［20］。维罗非尼在非小细胞肺癌上也有个案报道治疗有效，但目前仍缺乏充足的循证证据 ^［21］。恶性黑色素瘤的研究提示BRAF突变可能还能预测MEK抑制剂的治疗效果，所以目前开展了多项临床实验研究达拉非尼单独应用或联合MEK抑制剂在BRAF突变的非小细胞肺癌上的疗效。

ROS1属于胰岛素受体超家族成员，与ALK具有高度的同源性，且Ros1+的病人的临床特征与ALK+病人高度相似。ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为1%～2%，在某些鳞癌患者中也检测到ROS1融合基因 ^{［22，23］}。克唑替尼同样对ROS1+的非小细胞肺癌患者显示出显著疗效，PROFILE 1001更新结果中ROS1+的患者ORR为56%（14/25），6个月的PFS为71%。毒性方面ROS1+患者与ALK+患者类似，主要表现为视觉异常、胃肠道反应、外周水肿等 ^［24］。Ros1+的耐药机制方面与ALK+耐药相似，包括激酶区域的G2032R突变以及EGFR等旁路信号的激活 ^［25］。ROS1+与ALK+表现了相似的生物学行为，成为非常重要的治疗靶点之一，目前有多项ROS1+的临床研究正在进行，包括alectinib、对G2032R突变有效的Foretinib等，期待进一步新的研究结果发布。

RET是一种受体酪氨酸激酶，具有潜在致癌特性，在非小细胞肺癌中10号染色体的臂内倒位会形成癌基因KIF5B-RET融合基因，其他少见的融合基因类型包括CCD6，NCOA4，TRIM33等。RET+在肺癌中发生率为1%～2%，通常与ALK、EGFR、KRAS、ROS1等突变不同时存在，在该类突变阴性的腺癌中RET阳性率可达15% ^［26］。有关RET+在非小细胞肺癌上的治疗数据多为具有抗RET活性的多靶点药物应用的个案报道，Drilon等人报道了3例RET融合基因阳性的患者接受Cabozantinib治疗，有2例患者获得了PR，1例患者获得了维持8个月以上的SD，显示出不错的抗瘤效果。目前多个具有抗RET+活性的多靶点药物正在进行RET+人群相关的临床研究。

MET编码肝细胞生长因子受体，下游主要通过PI3K进行信号传递。MET扩增是导致EGFR激活突变患者获得TKI耐药的机制之一，约占到5%～20% ^［27］。MET的突变发生率较底，主要发生在sema和膜旁区域，有关MET突变是否在非小细胞肺癌中起到驱动基因的作用现在还没有定论，有研究认为14号外显子的缺失突变是一种致瘤改变 ^［28］。Onartuzumab是一种人源化单抗，能够结合肝细胞生长因子的sema区域。在一项随机对照的2期临床研究中，对比厄洛替尼联合Onartuzumab或安慰剂在复治非小细胞肺癌上的疗效。结果显示MET+组PFS（n=66，HR 0.53，P=0.04）及OS（n=66，12.6个月 vs 3.8个月，HR 0.37，95%CI 0.19～0.72，P =0.002）均明显受益 ^［29］。基于2期试验较好的试验数据，目前正在进行的一项延续该实验的3期临床研究正在进行中（NCT01456325）。MSC2156119J是一种高选择性的小分子C-MET的抑制剂，在1/2期的研究中评估MSC2156119J联合吉非替尼用于TKI治疗失败的EGFRm+患者的疗效，目前研究正在入组中 ^［30］。克唑替尼在开发之初也是作为MET的抑制剂研究，在一项观察克唑替尼在C-MET扩增的非小细胞肺癌疗效的研究中共入组16例患者，在13例C-met扩增的患者中ORR为33% （4/13，95%CI：10%～65%），不良反应多为1级，提示克唑替尼在C-MET扩增的患者中需要进一步的研究 ^［31］。

IGF1R是一种跨膜受体，下游主要通过RAS/RAF/MAPK 和PI3K/AKT信号通路进行信号传递。目前在肺癌中IGF1R信号通路异常激活的发生率还没有明确，但是其激活是EGFR-TKI耐药的一种可能机制。2009年JCO上发布了一项2期临床研究评估IGF1R的单克隆抗体figitumumab联合紫杉醇、卡铂方案一线用于转移性非小细胞的治疗疗效的研究，当初研究显示联合组ORR较化疗组高（54% vs. 42%），但后续的3期临床研究由于figitumumab增加了不良反应及死亡事件而提前终止。后续重新分析该2期临床研究显示ORR无获益，2012 JCO也发布了对该文章撤稿的消息 ^［32］。AXL1717是一种小分子药物，能够抑制IGF1R信号通路。2期临床研究对比AXL1717和多西他赛用于复治的非小细胞肺癌的疗效。共入组101例患者，结果显示12周的PFS AXL1717组与多西他赛组无区别（25.9% vs. 39.0%，P=0.19），中位OS（38.7 周vs. 39.6周，HR 1.063，P=0.813）也无区别。主要的不良反应为血液学毒性，AXL1717组有22.4%的患者出现3-4级的中性粒细胞下降。AXL1717未表现出明显的治疗优势 ^［33］。目前仍有其他的IGF1R的药物linsitinib等正在进行2期临床研究中。

FGFR与IGF1R相似，也是一种跨膜受体，下游通过RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT信号通路进行信号传递。FGFR扩增主要发生在肺鳞癌中，约占到20%，腺癌扩增发生率较低，约占到1%～3% ^［34］。BGJ398是一种选择性的泛-FGFR的抑制剂，在1期临床研究中共入组21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，在可评价的17例患者中有4例达到了PR，3例达到了SD。主要的不良反应为高磷血症、口腔炎、脱发、食欲下降和疲劳，基本可耐受。提示在肺鳞癌上，FGFR的抑制剂值得进一步的研究去探索疗效，但同时需要优化相关的分子标志物来寻找优势人群 ^［35］。FGFR2/3的某些激活突变以及FGFR1/2/3的融合基因已被证实可能作为鳞癌的驱动基因在肿瘤发生及药物敏感性上起到重要作用，将来可能作为预测FGFR相关治疗的分子标志物 ^［35-36］。

通过上述总结可以发现，肺癌治疗性分子靶点的更新是非常迅速的，涌现了很多新的治疗性的靶点，给肺癌的治疗带来了很大的提升空间。特别是“液体活检”等诊断手段的提高，第二代测序技术以及FISH等分子病理检测手段的提高都很大程度上促进了新的治疗型靶点的发现。随着越来越多治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子靶点定义的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床治疗。将来可能更多地着眼于靶向性驱动基因的改变来进行肿瘤的分类，并更好的指导治疗，这就需要更多更精确的基因组学的改变数据。

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