说起全程管理，我们会想到慢性病，比如高血压、糖尿病等，这类疾病需要终身服药、终身治疗，终身在医生指导下进行随访。在肿瘤专业中，我国学者在乳腺癌患者中做了有益全程管理的尝试；众所周知，乳腺癌的生存期可以到五年、十年，甚至十年以上，有一些晚期病人甚至也可以生存五年以上，这期间需要不停地到医院来，在医生指导下进行方案调整，包括用药时间，副作用处理，患者症状情况分析等等。对于发病率和死亡率均为第一的肺癌来讲，随着治疗的进步，目前的条件使我们有了针对非小细胞肺癌（NSCLC）特别是晚期NSCLC进行全程管理的可能；以下就分几方面就晚期NSCLC治疗的全程管理作一详解。

晚期NSCLC患者的病理标本大多是肺穿刺、纤维支气管镜活检或是淋巴结穿刺等小标本，目前肺癌基于驱动基因的检测已经是NCCN指南（包括中国版）的推荐。因此，如何有效的充分利用晚期NSCLC患者宝贵的小病理标本来为临床提供更多的生物学信息，是目前肺癌分子检测的一个难题。在保证病理诊断质量控制的前提下，尽量节省病理小标本，为进一步进行驱动基因的检测做准备。

（1） 肺腺癌驱动基因的检测对于高加索人群，肺腺癌中Kras、EGFR、EML4-ALK是发生频率最多的驱动基因突变，分别占22%、17%和7%。而东亚人中EGFR、Kras、EML4-ALK是发生频率最多的驱动基因突变，分别占40%～50%、7%～15% 和5%～7%，其次，BRAF、HER2、C-met扩增、ROS1等表达也占一少部分肺腺癌患者。因此，从突变发生频率和是否存在治疗靶点药物等多方面考虑，对于晚期肺腺癌患者推荐首先检测EGFR、EML4-ALK、ROS1等，如有条件还可以检测HER2、C-met扩增、BRAF、PI3K等（表1）。

（2） 肺鳞癌驱动基因的检测：相对于肺腺癌，肺鳞癌驱动基因的研究要更复杂。目前已知纤维母细胞生长因子受体1（FGFR1）、磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3KCA）以及酪氨酸激酶受体2（DDR2）等驱动基因占了约1/3肺鳞癌的驱动基因突变，而剩余2/3目前尚不清楚；针对这些靶点开发的新药见表2。

（3） 检测技术的全程管理：如何有效的充分利用晚期NSCLC患者宝贵的小病理标本来为临床提供更多的生物学信息？无疑，下一代测序技术（next-generation sequencing，NGS）在晚期NSCLC患者病理标本的全程管理中必将起到主要作用。NGS是相对于第一代的单基因测序（Sanger sequencing）上建立起来的多基因、高通量和相对低花费上的平行测序体系，从2008年肺癌的NGS研究结果公开发表至今，越来越多的采用NGS方法检测肺癌的结果应用于临床。广义上讲，NGS包括全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）、全转录组测序以及DNA或RNA的靶测序等。可以说，NGS的高通量和高效率，对于小标本居多的晚期NSCLC的分子分型的检测，可以一次性的提供强大的肺癌分子生物学信息，相信该技术会在不远的将来应用于临床肿瘤的精准治疗。

1） 突变状态已知的晚期NSCLC的治疗：EGFR基因突变的患者可以服用EGFR-TKIs，ALK重置的的患者可以服用克唑替尼、Ceritinib等药物治疗。

2） 体力状态好的突变状态未知的晚期NSCLC的治疗

非鳞癌：推荐贝伐单抗+含铂一线化疗（如培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等），如不适合用贝伐单抗，则考虑含铂一线化疗方案。

肺鳞癌：推荐含铂一线化疗（如吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨等）。

3） 体力状态不佳或高龄的突变状态未知的晚期NSCLC的治疗：推荐单药化疗方案，如单药多西他赛、长春瑞滨或培美曲塞等。

维持治疗的目的是希望晚期NSCLC患者在完成4-6周期一线化疗后，如疾病稳定、体力状态允许时继续治疗，以推迟疾病进展时间，进一步改善患者生存质量，延长总生存。虽然几乎所有的药物都进行过维持治疗的尝试（表3），目前，NCCN指南推荐的维持治疗药物是培美曲塞和厄洛替尼两种药物。虽然维持治疗的临床试验已经有了阳性结果，但在中外临床实践中，关于维持治疗的争议一直存在，刘晓晴教授在今年中国肺癌杂志上的文章认为，维持治疗在以下几个问题上尚未解释清楚：PFS或OS哪个是维持治疗评价的金标准；换药维持也就是提早应用二线治疗是否有OS的获益：维持治疗临床试验的对照组治疗是否充分；维持治疗临床试验的研究设计不能保证对照组所有患者接受二线治疗；4周期维持化疗是否足够等等。因此，维持治疗是一种选择，但不是对所有患者的标准治疗；今后应该在可能获益或适合的亚组中选择患者；还需要科学、合理、严谨的随机临床试验的结果来进一步证实维持治疗的模式。

（3） 二线治疗：关于晚期NSCLC患者的二线治疗，近来越来越强调再活检获取标本进行驱动基因检测的必要，这在2014版NCCN指南晚期非小细胞肺癌内科治疗部分也有体现。对于再活检存在驱动基因EGFR、ALK、BOS1等突变的患者，相应的分子靶向药物是治疗的首选。而对于不存在驱动基因突变的患者，推荐标准二线化疗方案多西他赛、培美曲塞等的化疗。今年JAMA杂志发表了一篇荟萃分析，比较了11项纳入1605例患者临床试验的数据，结果显示对于一线化疗后EGFR野生型晚期NSCLC患者，常规化疗较EGFR-TKIs可以提高这部分患者的PFS而不是OS。上述晚期NSCLC的治疗流程内容见图1。

随着更多药物特别是针对驱动基因的分子靶向药物在临床中的应用，延长了晚期NSCLC患者的PFS、OS；因此治疗后病情稳定的NSCLC患者的生存随访也应该是晚期NSCLC患者全程管理的重要部分之一。

（1） 建议治疗后病情稳定的晚期NSCLC患者，3-6月进行头胸及双肾上腺CT扫描；2年后改为每年至少一次的上述部位的常规检查。

（2） 建议戒烟及限酒。

（3） 体重及自身免疫状况的监测。

（4） 随着癌症幸存者正变得越来越多，对于疾病长期管理的详细策略的需求也越来越大。ASCO今年已开发出三项系列指南，试图解决影响成年期癌症幸存者的长期临床管理的临床问题。这些指南的重点是焦虑和抑郁、疲劳以及神经病变，均为不同癌症类型幸存者最常见的症状。

指南指出的生存建议如下：

在整个治疗随访期间定期评估所有患者的抑郁和焦虑症状；

主要治疗完成后继续评估癌症相关疲劳；积极治疗化疗引起的毒副反应，如使用度洛西汀治疗化疗引起的周围神经病变等，提高患者的生活质量。

综上所述，晚期NSCLC患者的内科治疗全程管理模式应该是多种内容同步进行的，而且相信会在临床实践中得到不断完善和进步。

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