第二节 认知形成和维持的生理条件
一、神经递质与认知功能
神经递质大致有胆碱类、胺类、氨基酸类、肽类、嘌呤类、气体类、脂类等，神经递质改变对脑血管病认知障碍（cerebral vascular disease cognitive impairment，CVDCI）的发展和预后均相当重要。研究表明，在CVDCI的发病过程中，大脑皮质、下丘脑、纹状体和海马等部位的神经活动和神经递质水平明显下降，与CVDCI有关的神经递质，具体如下。
（一）乙酰胆碱
乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是中枢神经系统中分布很广的神经递质，胆碱能神经元广泛分布在前脑、纹状体、边缘系统及脑干中，中枢胆碱能递质在学习记忆行为中有重要的调节作用。Ach主要参与机体心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动的调节。Ach由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的催化作用下合成，释放到突触间隙的Ach与其受体（acetylcholine receptor，AchR）结合传递神经冲动后，迅速被乙酰胆碱酯酶（acetylcholine esterase，AchE）水解成胆碱和乙酸。突触后膜含有特异的Ach受体，包括烟碱型Ach受体（N受体构成的有12种亚基，分别是α2～α9和β2～β5N）、蕈毒碱型Ach受体（即M1～M5）。研究表明，大鼠训练后皮质海马Ach和胆碱转移酶升高，拟胆碱能药物或海马隔区内移植胆碱均能使胚胎组织改善学习记忆功能。相反，抗胆碱能药物或损伤胆碱能基底核则会破坏学习记忆功能。
ChAT和AchE共同维系着Ach的动态平衡，这也是维持哺乳动物正常进行学习记忆的必要条件。临床研究发现，血管性痴呆（vascular dementia，VD）患者的认知障碍程度与Ach合成减少和AchE活性相对增高有关。VD患者脑脊液中的Ach含量较对照组显著降低，且下降幅度与痴呆程度一致。低氧可能使葡萄糖氧化受阻，丙酮酸合成减少，造成Ach的合成原料——乙酰辅酶A减少；缺氧还能够抑制三羧酸循环，在多种因素的共同作用下阻碍脑内Ach的合成，从而影响学习记忆功能，最终发生痴呆。
（二）单胺类神经递质
脑组织内各种单胺类神经递质是记忆形成和保持不可缺少的物质之一，主要包括多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等。脑缺血时，脑内单胺类神经递质的代谢发生紊乱。在缺血早期，能量耗竭使神经递质的再摄取受到抑制，单胺氧化酶活性下降以及NE、5-HT和DA等降解减少使单胺类递质含量明显升高；在缺血后期，由于神经元功能障碍，NE、5-HT和DA等的合成速度降低，而突触释放增加，导致NE、5-HT和DA等耗竭。动物实验表明，VD大鼠海马和下丘脑中的DA、NE和5-HT水平下降，其痴呆程度与上述单胺类神经递质的下降程度一致。
1.5-羟色胺（5-HT）
5-HT又名血清素（serotonin），是色氨酸经色氨酸羟化酶催化生成的一种调节性神经递质。5-HT通过激活不同受体参与情绪、摄食、体温和睡眠以及学习和记忆的调节。脑内神经递质5-HT含量随年龄增长而降低，同时伴有学习记忆能力减退。5-HT在脑细胞内合成，其受体广泛存在于大脑皮质、边缘系统和海马等区域，其作用为保持皮质-海马的突触联系，参与大脑的认知功能。注意力缺陷、抑郁、行为异常均与5-HT系统受损有关，5-HT系统受损可导致痴呆患者认知功能减退。VD患者的尸检研究发现，脑组织内5-HT代谢失调，脑内5-HT含量显著下降，白质内单胺氧化酶活性显著增高。
目前已发现的5-HT受体有7类14种亚型，其中包括5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6，5-HT7。5-HT1受体是5-HT受体家族中最庞大的一科，目前有A、B、D、E、F共5种亚型，5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F共5种受体蛋白；5-HT2受体次家族有A、B、C共3种亚型，5-HT2A、5-HT2B，和5-HT2C共3种受体蛋白；5-HT5受体次家族有A、B共2种亚型，5-HT5A、5-HT5B共2种受体蛋白；5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT6受体和5-HT7受体，共有14种亚型。记忆的形成和正常老化过程伴随着5-HT受体表达水平的改变，记忆形成过程需要5-HT受体的向下调节，但是5-HT受体的进一步减少可能与记忆障碍有关。
2.多巴胺
多巴胺（dopamine，DA）在调节前额叶记忆功能方面起主要作用。脑中DA含量降低可导致动物智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级活动障碍，DA含量升高也可导致认知功能异常。研究发现，脑缺血后细胞外液DA含量显著升高。近年来DA与兴奋性氨基酸的相互作用受到人们的关注。DA本身就是一种调节钙离子的神经递质，脑缺血时谷氨酸浓度升高，DA通过钙调节延迟（delayed calcium deregulation，DCD）可防止过量谷氨酸所诱导的神经元凋亡。这种效应是通过多巴胺D2受体介导的，且这种保护作用可被多巴胺D2 受体拮抗剂消除。有学者发现在大鼠脑缺血模型中多巴胺D2 受体的变化可能与神经功能恢复密切相关。也有学者发现多巴胺调节AMDA受体介导的兴奋性毒性的途径主要有两条：磷脂酰肌醇-3激酶的活化（PI-3K）和下调AMPA受体在细胞膜上的表达。其共同作用使细胞膜上的AMPA受体表达减少，从而使缺血细胞免受死亡。Okada研究发现使用多巴胺D4受体拮抗剂可上调神经元凋亡抑制蛋白（neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP）的表达，NAIP 可保护神经细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡。
3.前列腺素
前列腺素（prostaglandin，PG）是广泛存在于人体内的一类不饱和脂肪酸，具有多种生理功能的活性物质。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等多种类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能。作为神经递质，它广泛分布于神经系统。前列腺素E在体内发挥着重要的功能，目前已知前列腺素E2有EP1、EP2、EP3、EP4四种受体。Zhen通过实验发现PGE2受体EP1的缺失加重了神经细胞的损伤，说明EP1受体具有神经保护作用。EP2基因敲除的小鼠较野生型小鼠在脑缺血后神经功能缺损症状更严重。Ikeda-Matsuo的进一步实验发现前列腺素E2可加重谷氨酸毒性作用，其机制可能为前列腺素E2诱导合成微粒体前列腺素E合成酶1（microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1）和环氧合酶2（cyclo oxygen ase 2，COX-2），mPGES-1 与 COX-2共同作用使谷氨酸过量释放，进一步使用EP3受体拮抗剂显示出EP3受体拮抗剂可消除这种作用，推测PGE2通过激活EP3 对缺血性脑卒中产生有害的作用。同时PGE2的受体EP3通过增强炎症反应及凋亡可加重皮质的缺血。而给予EP4受体激动剂后可显著减少脑缺血小鼠的脑梗死面积，改善长期预后，提示EP4受体具有神经保护作用。
（三）氨基酸类神经递质
氨基酸类神经递质可分为兴奋性和抑制性，前者主要包括谷氨酸、门冬氨酸等，后者主要包括γ-氨基丁酸、甘氨酸等。脑缺血后，脑组织中的氨基酸类神经递质代谢异常，导致神经元损伤和神经功能缺损，其中以谷氨酸（glutamate，Glu）的兴奋毒性作用最为重要。除能介导神经细胞急性渗透性肿胀、经N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）过度兴奋介导迟发性神经元死亡（delayed neuronal death，DND）外，Glu过度释放还可造成以海马区域为主的病理性长时程电位（long-term potential，LTP），并有可能引起信息传递障碍，进而导致学习记忆缺陷。
1.谷氨酸
谷氨酸（glutamate，Glu）是中枢神经系统中最普遍存在的兴奋性神经递质，有重要的生理功能。但当其细胞外浓度超过生理水平时，它会对脑组织产生毒性。它主要储存于突触前末梢内。Glu不能透过血脑屏障，因此在大脑内存在Glu的生成和水解微循环环境。突触前谷氨酸能神经元吸收由星形胶质细胞分泌的Glu的前体物质（谷氨酰胺）后，线粒体的谷氨酰胺酶将谷氨酰胺催化生成Glu，合成好的Glu被包装成突触囊泡。另外，神经元内三羧酸循环过程中也可以通过转氨作用合成Glu。突触间隙的Glu通过突触前膜附近和星形胶质细胞膜上的Glu转运体清除。被突触前神经元吸收后重新包装成Glu突触囊泡，而经星形胶质细胞吸收后Glu在谷氨酰胺合成酶的作用下重新生成谷氨酰胺。
Glu受体分为两类：一类为离子通道型受体（ionotropic glutamate receptors，IGLURs），包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体（KAR）和α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸受体（AMPAR），这类受体与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快速信号传递；另一类为代谢型受体（metabotropic glutamate receptors，MGLURs），根据氨基酸序列的同源性、激动剂的选择以及信号转导途径的不同，可将MGLURs分为3组，I组为mCuR1和MCLUR5；Ⅱ组为MGLUR2和 MGLUR3；Ⅲ组 为 MGLUR4、MGLUR6、MGLUR7和MGLUR8，与膜内G-蛋白偶联，这类受体被激活后通过G-蛋白效应酶、第二信使等组成的信号转导系统，产生较缓慢的生理反应。Glu对突触可塑性调节被认为是重要的学习和记忆的神经化学基础。过量的Glu会导致兴奋毒性，引起靶细胞的死亡。Glu受体的mRNA表达几乎在所有神经元都存在，但以海马、大脑皮质及小脑的含量最丰富。
脑缺血时氧和葡萄糖的快速消耗使ATP耗竭，无法维持离子稳态可引起细胞外Glu增多，Glu可导致细胞内钠、钙离子增多。细胞内高钙可导致线粒体功能障碍，进而导致蛋白酶的活化、氧自由基的积累及一氧化氮的释放，最终导致神经细胞的凋亡，这种现象称为兴奋性毒性。Kohara等在脑缺血大鼠模型中的实验表明，代谢型谷氨酸受体拮抗剂对大鼠神经功能具有显著的保护作用。
2.γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是主要的抑制性神经递质（此外还有甘氨酸），在中枢的含量非常高；其浓度有区域差异性，在黑质含量最高，其次为苍白球、下丘脑、四叠体、纹状体和舌下神经核。GABA不是组成蛋白质的氨基酸，而是神经元所特有的。GABA是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase）作用，并以维生素B6为辅酶生成GABA。GABA的释放和清除机制与谷氨酸类似，存在突触前神经元的吸收和突触周围星形胶质细胞的代谢分解途径。GABA在星形胶质细胞内经线粒体转氨酶作用生成谷氨酰胺。
GABA受体有两种亚型，GABA-A和GABA-B。GABA-B受体与钾离子通道和钙离子通道偶联，对细胞膜上的腺苷酸环化酶有抑制作用。中枢性肌肉松弛剂氯苯氨丁酸为GABA-B受体的特异性激动剂。GABA-A受体与苯二氮
（benzodiazepines，BZ）受体的关系极为密切，又含有GABA-A受体2个β亚单位和含有BZ受体的α亚单位和一个氯离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物，GABA、BZ和氯离子与这个复合物相互作用发挥其生理效应。激活GABA-A受体，可立即出现对神经元的抑制作用，提示这些认知点属于空间构象型受体。当抑制性神经递质与受体相结合时，就开放离子通道使氯离子进入神经元，使之超极化而产生强的对抗兴奋作用。此外，β亚单位上还有抗癫痫药和巴比妥类药物的作用位点，BZ通过GABA-A-BZ-氯离子通道复合物产生抗焦虑和镇静作用。
GABA是哺乳类动物中枢神经系统中最主要的抑制性氨基酸递质，主要功能是专一性地与受体蛋白结合，引起突触后膜的氯离子内流，从而产生神经元的抑制效应。它作为主要抑制性神经递质，可以拮抗缺血引起的谷氨酸兴奋毒性，保护神经元的损伤。大量研究表明，脑缺血后为了对抗谷氨酸的大量释放，GABA 的含量明显增多。
二、神经环路在认知形成过程中的作用
在中枢神经系统中存在很多神经递质通路，它们参与了对机体生命活动各个方面的调控。目前认为与认知相关的神经通路一般都集中在胆碱能通路、单胺能通路、氨基酸能通路上。
（一）胆碱能通路
胆碱能通路以乙酰胆碱为神经递质，其中乙酰胆碱在神经元胞体内合成，经轴浆运输至末梢，贮存于突触囊泡，释放后作用于靶细胞。该通路分布十分广泛，如脊髓、脑干和大脑皮质等区域。在机体内胆碱能通路参与学习记忆过程、感觉和运动功能的调节以及心血管活动等。其中，学习记忆过程中有海马、基底前脑胆碱能神经元参与；在睡眠觉醒中乙酰胆碱可通过M型受体促进快波睡眠，也可以通过脑干网状结构胆碱能上行激活系统和皮质的胆碱能系统，激活大脑皮质以维持清醒状态。
（二）单胺能通路
单胺能通路中的神经递质主要包括儿茶酚胺类和吲哚胺类，其中儿茶酚胺类主要包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺，吲哚胺类主要指5-HT。
1.去甲肾上腺素能通路
去甲肾上腺素能神经元胞体主要集中在延髓和脑桥，其纤维联系主要包括上行投射系统和下行投射系统。上行投射系统包括上行性背侧束与上行性腹侧束，下行投射系统包括背侧束与腹侧束。在机体内，去甲肾上腺素能的主要功能有维持觉醒状态、影响下丘脑神经元的神经内分泌活动、参与学习记忆以及控制躯体和内脏运动等。
2.肾上腺素能通路
肾上腺素能神经元的分布主要集中在C1、C2、C3区，其纤维联系主要包括上行支配与下行支配两类。前者包括迷走神经背核、孤束核、蓝斑的腹侧部、中脑中央，后者主要指的是灰质、丘脑和下丘脑脊髓中间外侧核。肾上腺素能神经元参与调节心肌收缩力、升高血压、活化交感神经、运送葡萄糖给肌肉、促进肌肉的活动等。
3.多巴胺能通路
多巴胺能神经元胞体主要位于中脑和间脑，其纤维广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓。作为锥体外系的重要递质，多巴胺能对躯体运动的调节发挥重要的作用，如参与精神情绪活动、调节垂体内分泌功能、调节心血管活动等。
4.5-HT能通路
5-HT能神经元的分布主要集中在中缝、第四脑室、脑桥、下丘脑等部位，其纤维联系也包括上行投射系统和下行投射系统两部分。5-HT能神经元的作用规律是：对感觉神经元主要产生抑制作用，对运动神经元主要产生兴奋作用，脑内5-HT含量升高可促进睡眠。此外，5-HT还参与体温调节、镇痛以及对心血管功能的调节等。
（三）氨基酸能通路
氨基酸能通路主要包括抑制性和兴奋性两大类，前者的递质主要包括GABA、甘氨酸和牛氨酸，后者主要包括谷氨酸、天冬氨酸。
1.GABA通路
GABA神经元的分布集中在皮质各层、海马、纹状体、下丘脑、脊髓、小脑等。其纤维投射主要有：纹状体-黑质投射、纹状体-苍白球投射、小脑-前庭外侧核径路、黑质-上下丘投射、下丘脑乳头体-新皮质径路、底丘脑-苍白球径路等。在机体内，GABA主要发挥抑制性作用，如抗焦虑作用、抗惊厥作用、镇痛以及调节内分泌的作用。
2.谷氨酸能通路
谷氨酸能神经元的在中枢神经系统中的分布十分广泛，其中在大脑皮质、小脑的含量最高，脑干次之，在脊髓中以后角为主，前角较低。其纤维投射主要有：皮质纹状体投射、额皮质-伏隔核投射、皮质-丘脑投射、皮质-中脑被盖投射、皮质-黑质投射，此外，谷氨酸能神经元还与海马存在神经联系。
（四）肽能通路
肽能通路在中枢神经通路中占有重要的地位，其涉及的种类非常多。近年来在神经生物学方面主要的研究热点基本集中在这几个方面：脑啡肽能神经元、促甲状腺素释放激素能神经元、生长抑素能神经元、神经降压素能神经元、胆囊收缩素能神经元、血管活性肠肽能神经元以及P物质能神经元。肽能通路中的这些神经元是在近几年才逐渐被认识和重视起来的。由于该通路涉及的神经元和神经递质较为复杂，且在众多研究方向上仍然存在很大的争议，在此不详细叙述。
（五）展望
总体来说，中枢神经通路在近些年来取得了很大的进展，这为神经生物学和生理学都提供了很好的研究基础。但是，由于其包含的内容很多而且都较为复杂，所以仍然有很多有待进一步研究和探讨的方面。就目前的研究水平和研究技术来说，相信在接下来的几年中中枢神经通路会取得更大的进步，会为生物和医学的研究奠定更加扎实的理论基础，并更好地指导临床实践。
三、导致认知障碍的常见危险因素和疾病
认知障碍的表现形式多为轻度认知障碍、痴呆、局灶性功能缺损导致的认知障碍（失语、失用、格斯特曼综合征）和其他等。认知障碍常见的危险因素有：①人口学上的因素，如年龄、性别、教育等；②基因因素，如载脂蛋白E（ApoE）、Klotho、CACNA1A基因等；③疾病因素，如高血压、高胆固醇、体重指数（BMI）异常、糖尿病、炎症等；④精神危险因素，如抑郁、晚期生活焦虑、创伤后应激障碍、危害回避、目的感较小等；⑤颅脑损伤（外伤性脑损伤）；⑥生活方式和环境危险因素，如在环境和职业中的暴露、吸烟、酗酒等。
导致认知障碍的常见疾病有脑卒中、帕金森病、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、糖尿病、肥胖、癫痫、焦虑、抑郁、精神分裂症、亚临床性甲状腺功能减退症、慢性肾小球肾炎、纤维肌痛、代谢性疾病等。认知障碍与这些系统性疾病关系密切且机制复杂。痴呆或许是糖尿病的一大并发症，甚至有学者提出了“3型糖尿病”的观点。选择合适的神经心理学评估工具早期筛查认知障碍非常重要，及时对系统性疾病患者进行有效的病因治疗以及综合管理可能有助于预防认知障碍的发生和进展。认识并加强对影响认知功能的系统性疾病的相关研究，对改善系统性疾病患者的预后和认知障碍患者的生活质量具有重要意义。未来有关各系统疾病与认知障碍相互促进关系及其机制仍需进一步研究，而有关各系统疾病中筛查认知障碍量表的选择、认知障碍的治疗亦需进一步探讨。
脑的正常生理活动需要充分的能量支持，只有小部分能量来自储存的ATP，几乎全部能量都靠葡萄糖的有氧代谢产生。脑内的能量储备量很少，一旦停止供应，其所储备的ATP和糖原在10min内即完全耗竭，使脑功能丧失。脑血流中断5～10s就会发生晕厥，继而发生抽搐。近年来的研究发现，即使脑缺血持续15～30min，当重建循环后，ATP浓度仍可恢复到正常或接近正常水平，甚至循环停止60min，能量代谢和酶功能仍可恢复，并出现诱发电位。这些结果提示，心脏停搏后（缺血期）的能量代谢障碍易于纠正，但是重建循环后发生的病理生理变化将给予脑组织第二次打击，即再灌注损害，这可能是脑细胞死亡的主要原因。不同区域的脑缺血是引起不同类型认知障碍的常见原因。空间认知缺陷包括空间学习记忆能力损害，是缺血性脑卒中发生后的常见症状。空间学习记忆主要依赖于海马，因此，海马齿状回的神经元再生对学习记忆至关重要。脑卒中后有认知障碍的患者约占脑卒中发病人数的43.5%，其中出现记忆障碍者约占50%。
（单莎瑞）