第三章　补体介导的肾脏损害

补体系统是人体天然免疫的重要组成部分。在防御病原微生物感染，清除免疫复合物和凋亡物质以维持内环境稳定中发挥重要作用。但是补体系统活化也与诸多肾脏病的发生和发展密切相关[1]。近年研究发现，补体异常活化在部分血栓性微血管病以及新发现的C3肾小球病的发病机制中发挥了重要作用，且补体抑制剂治疗获得成功[2-6]。本章重点介绍补体系统及其介导的肾脏损害。

第一节　补体系统简介

补体系统由一系列可溶性和细胞表面的蛋白质成分组成。在防御病原微生物感染、清除免疫复合物和凋亡物质以维持内环境稳定方面发挥着重要作用。在病原微生物感染时，补体成分可以通过对入侵的微生物进行调理（opsonizing）以促进细胞吞噬，也可以通过趋化免疫细胞、直接裂解病原微生物等措施来抵御感染。然而，补体活化同样在一系列非感染性疾病的发病机制中发挥了重要作用。

补体活化可以经过3条途径，分别是经典途径（classical）、甘露糖凝集素（mannose-binding lectin，MBL）途径和旁路途径（alternative）。补体活化的触发因素包括病原微生物、自身细胞膜表面和细胞膜上分子的变异（如损伤、缺氧、病毒感染或者恶变所致）、凋亡的细胞和组织成分等。其中的关键分子包括C1q、MBL和备解素（properdin）。

C1q可以识别含IgG和IgM的免疫复合物、病原微生物的表面分子，从而启动经典途径；MBL可以识别病原微生物表面的甘露糖分子而启动MBL途径；备解素则是旁路途径的正性调节因子，从而加速旁路途径活化。上述3条活化途径分别形成C3转换酶，造成C3的活化，产生具有调理功能的C3b，随后在C3转化酶基础上又形成C5转换酶，从而最终形成补体活化的终末产物——膜攻复合物（C5b-9，MAC）[5]（图2-3-1-1）。C5b-9既可以穿破细胞膜的双磷脂层结构引起细胞损伤和坏死，也能激活中性粒细胞、内皮细胞和上皮细胞。

补体活化的3条通路包括经典途径、甘露糖凝集素途径和旁路途径。3条途径均可形成C3转换酶，经典途径和甘露糖凝集素途径形成的C3转换酶为C4b2a，而旁路途径形成的C3转换酶主要为C3bBb。C3转化酶可以把C3裂解产生C3b，而C3b可迅速通过一个正反馈环而产生更多的C3b，其中备解素properdin（CFP）是正性调节因子，从而加速旁路途径活化。C3b及其进一步的裂解产物可以与细胞膜表面上相应的受体相结合而介导多种生物学功能。C3b再次与C3转换酶结合可进一步形成C5转换酶。C5转换酶裂解C5产生的趋化因子C5a比C3a具有更强的对炎症细胞的趋化能力；而形成的C5b则可以进一步组装成补体活化的终末产物C5b-9，也称为膜攻复合物（MAC），从而具有穿透细胞膜的细胞溶解能力。机体为了避免补体活化伤及自身，补体系统在多个环节利用自身的调节蛋白来调解或者控制补体活化的程度。CFH和CFI是旁路途径和C3b正反馈环路的关键调节蛋白。图2-3-1-1左下角展示了自身细胞膜上的调节蛋白。其中CD59是MAC仅有的调节蛋白。

补体活化过程可以产生C3a和C5a过敏毒素，它们是强效的炎症介质，可以趋化一系列免疫和非免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、活化的T和B淋巴细胞、嗜碱细胞和肥大细胞。过敏毒素可以调节血管扩张，增加小血管的渗透性；诱导平滑肌细胞收缩；诱发巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸细胞的呼吸爆发，释放超氧离子；诱导嗜碱细胞和肥大细胞释放组胺。C3a和C5a还可以调解组织的再生和纤维化。

事实上在生理条件下，由于C3分子内的硫酯键可以被持续缓慢地水解而形成具有活性的C3b样的分子C3(H₂O)，C3(H₂O)在功能上相当于初始C3转换酶的一个亚单位，其持续产生则是旁路途径持续低水平活化（tick over）现象的基础[7]。经C3转换酶催化产生的C3b则可以形成C3转换酶复合物，从而形成旁路途径的正反馈环路。

不论在循环中，还是在细胞表面，补体活化均受到严格调控以避免自身受损。实现这一目标的是循环和细胞表面的多种补体调节蛋白。在循环的调节蛋白中，C1抑制因子（C1-INH）可抑制经典途径活化；C4b结合蛋白可灭活经典途径形成的C3转换酶并作为I因子（CFI）的辅助因子（cofactor）协助裂解C4b；补体H因子（CFH）则可灭活旁路途径形成的C3转换酶，并作为辅助因子协助CFI灭活C3b；蛋白S（又称vitronectin）和大分子的血浆糖蛋白聚集素（clusterin）主要用于阻止补体终末产物插入细胞膜；此外，羟肽酶N（carboxypeptidase N）作为过敏毒素灭活因子可以抑制所有三条补体活化途径（表2-3-1-1）。

细胞表面上也有众多的补体调节蛋白。其中补体受体1（CR1，CD35）即C3b的受体，膜辅蛋白（MCP，CD46），和衰变加速因子（DAF，CD55）均可有效减少结合到细胞膜上的C3和C5转换酶的半衰期。需要注意的是循环中的CFH也可通过其C末端结合到细胞膜上并通过其N末端与C3b结合而灭活结合到细胞膜上的C3和C5转换酶（表2-3-1-2）。如果补体活化程度超过了调节功能的能力则可引起细胞和组织损伤。

第二节　补体活化与肾损伤

补体活化参与了多数肾脏疾病的发病机制。包括自身抗体介导的肾小球肾炎、C3肾小球病、不典型溶血尿毒综合征（aHUS）、移植肾缺血再灌注和抗体介导的移植肾排斥反应。不同的补体调节蛋白的缺陷或者功能异常可导致不同的临床表现和不同的肾脏结局，甚至是同一个调节蛋白（例如CFH）的不同部位的基因突变或者存在针对不同部位的自身抗体也可能导致不同的临床和病理表型，乃至不同的疾病[2-6]。

血清补体成分主要源于肝脏。然而在特殊条件下，部分非实质脏器的组织也可以产生和活化补体。事实上多数激活补体经典途径和旁路途径所需的补体成分可以在肾组织表达[8]。肾脏局部产生的补体既可作为肾脏发生炎症反应的信号，也可作为损伤修复的信号。例如在缺血再灌注引起的肾损伤过程中，肾脏局部的补体成分在病理损伤和维持内环境稳定方面均发挥了重要作用[9]。

肾小球肾炎是引起慢性肾脏病和终末期肾衰竭（ESRD）最为重要的原因之一，在我国则是ESRD的第一位原因。肾小球肾炎主要表现为血尿、蛋白尿和肾小球滤过率下降。一般认为自身抗体及其免疫复合物介导的肾小球肾炎可能涉及补体的经典途径，例如系统性疾病包括狼疮性肾炎、抗肾小球基底膜（GBM）病、ANCA相关小血管炎和过敏性紫癜；而局限于肾脏的疾病包括膜性肾病、膜增殖性肾炎和IgA肾病。另一方面C3肾小球病的病理生理背景则主要是补体旁路途径过度活化或者活化失控所致。下面介绍几类与补体相关的肾脏病。

（一）补体异常活化作为主要发病机制的肾脏病

1.膜增生性肾炎和C3肾病

膜增生性肾炎（MPGN）并不常见。临床上表现为慢性肾炎综合征和肾病综合征。病理上表现为肾小球系膜细胞和内皮细胞增生，基底膜增厚和系膜插入造成双轨征。既往根据免疫病理和肾小球的超微结构把MPGN分为Ⅰ、Ⅱ（致密物沉积病）和Ⅲ型。新近的MPGN分型则更加注重免疫损伤的病理生理发病机制[10,11]。而新近命名的C3肾小球病则表现为MPGN样病变，但是免疫病理上以C3沉积为主，其中包括致密物质疾病。按照新的分型方法，Ⅰ型MPGN表现为肾小球系膜区和内皮下免疫复合物沉积，Ⅲ型还包括上皮下免疫复合物沉积，两者均可有C1q沉积，主要涉及补体的经典途径活化。

C3肾小球病的病理生理基础主要是补体旁路途径活化失控。多数患者血清中存在针对补体旁路途径C3转换酶（C3bBb）的IgG型自身抗体，又称为C3肾炎因子（C3NeF）。该自身抗体与C3转换酶结合以后就不易被补体调节蛋白CFH所灭活，造成C3持续裂解而引起获得性C3不足。此外，有研究报道针对C3b和B因子的自身抗体也具有稳定C3转换酶的能力[12]。在补体旁路途径的调节蛋白环节，CFH基因突变和CFH的自身抗体也可以影响CFH的调节功能，导致补体旁路途径活化失控而参与发病机制[13]。

2.不典型溶血尿毒综合征

溶血尿毒综合征（HUS）属于血栓性微血管病（TMA），病因多样，典型者临床上表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。典型的HUS主要累及儿童，多为产志贺毒素的大肠杆菌所致；约10%的患者为不典型HUS（aHUS），可累及任何年龄且多无明显细菌感染和腹泻的证据，aHUS常有较为严重的肾脏受累，预后差。aHUS可与硬皮病、自身免疫病、妊娠、恶性肿瘤、器官移植、病毒感染和药物等诸多因素相关[14]。

补体旁路调节的缺陷是诱发aHUS的关键。超过60%的患者存在基因突变，既包括编码补体调节蛋白CFH、CFI、MCP和血栓调节素（thrombomodulin，THBD）的基因突变，也包括编码补体C3转换酶的主要成分C3和B因子的基因突变，甚至多种基因突变并存。血管内皮上补体活化失控则可能造成血栓性微血管病[15]。CFH是最为重要的补体旁路途径活化的调节蛋白，也是C3b灭活酶CFI的辅助因子。在CFH的20个短一致重复片段（SCRs）中，羧基端的SCR19和20具有结合到内皮细胞上的能力从而使循环中的CFH能结合到内皮细胞表面而在局部发挥补体活化的调节作用。约1/3的aHUS患者存在CFH突变，且主要发生于SCR19和20[16]。此外，约10%的aHUS患者，特别是儿童，可以检测到血清抗CFH抗体，抗CFH抗体多识别SCR19和SCR20，从而影响CFH与内皮细胞膜的结合。表达于内皮细胞表面的MCP（CD46）也是CFI的辅助因子，可裂解C3b和C4b。MCP的基因突变可见于15%的aHUS患者，多可造成MCP表达量下降[15,17]。少数患者也可见CFI、C3、CFB和THBD的基因突变。其中C3和CFB基因突变可增强相应的功能（gain of function），延长了C3转换酶的半衰期。需要重视的是，部分患者往往不止一个补体成分发生突变，例如CFH与MCP或CFI[18]。

补体成分基因突变主要是增加了aHUS的易感性，而不是直接的因果关系，往往需要二次打击而致病。约50%携带CFH、CFI和/或MCP的人群最终会发生aHUS，常见的二次打击包括感染、药物和妊娠等因素。目前认为CFH、CHI和C3基因突变较MCP基因突变的预后差[16]。

（二）补体异常活化与自身免疫性肾脏病

1.系统性红斑狼疮和狼疮肾炎

系统性红斑狼疮（SLE）是系统性自身免疫病，而狼疮肾炎是我国最为常见的继发性肾小球疾病。其特征为针对细胞核抗原的自身免疫和循环免疫复合物[19]。免疫复合物沉积在肾脏则可导致狼疮性肾炎。研究证实SLE患者不能有效清除凋亡物质，长期暴露于免疫系统而产生针对细胞核成分的自身免疫[20]。生理情况下，经过补体调理后的自身抗原与补体受体1（CR1，CD35）和补体受体2（CR2，CD21）结合后，机体可有效剔除自身反应性B细胞；但是在SLE，因补体缺陷而不能有效清除自身反应性B细胞和自身抗体，从而形成大量循环免疫复合物而诱发SLE。当疾病复发时，C1q和C4消耗的增加与红细胞表面CR1的减少相关。近期研究又发现补体受体3（CR3，CD18/CD11b）在补体介导的免疫复合物相关的肾小球肾炎中发挥了保护性的作用[3]，其是否在狼疮肾炎中发挥作用尚有待研究。

众所周知，补体的早期成分和红细胞表面的CR1在清除循环免疫复合物上均发挥着重要作用，所以，SLE患者红细胞表面CR1表达的下调导致循环免疫复合物的增加，而75%～90%的纯合子C1复合物成分或C4基因缺失可发生SLE[21]。约20%～30%的SLE患者存在血清抗C1q抗体，不但与患者血清C3和C4的下降密切相关，更与病情活动和发生狼疮肾炎密切相关[22-24]。体外研究发现源自狼疮肾炎患者的抗C1q抗体可有效抑制C1q介导的凋亡物质的清除和补体经典途径的活化[25]。

C1q抑制因子可以调节补体经典途径的活化。SLE患者血清中存在抗C1抑制因子的自身抗体，但是与狼疮性肾炎的发生无关[26]。MBL途径的启动分子MBL在结构和功能上与C1q相似，有研究发现SLE患者血清中存在抗MBL自身抗体，但是未能证明其与疾病发生和病情活动相关[27]，也未能证明其与狼疮肾炎的发生相关[28]。

2.ANCA相关小血管炎

根据2012年Chapel Hill新的命名体系，ANCA相关小血管炎包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下型多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）[29]。其特点是小血管壁的炎症和纤维素样坏死，血清中存在抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），其靶抗原主要为髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。肾脏是主要受累脏器之一，肾脏免疫病理特点是缺乏免疫球蛋白和补体沉积。北京大学第一医院针对112例ANCA相关小血管炎患者的肾活检组织的研究发现约1/3患者有少量补体C3c沉积，临床上有补体沉积者蛋白尿多且肾功能差[30]。随后对7例肾活检无免疫沉积者进行的研究发现患者肾组织血管炎活动病变处有补体C3的裂解产物C3d、B因子和MAC共定位沉积，说明患者肾脏补体旁路途径活化[31]。进一步研究发现患者存在补体旁路途径的系统活化，患者血循环和尿液中均发现了补体旁路活化的证据[32,33]。除此以外，补体活化产物C5a在ANCA相关小血管炎的发病机制中也可能发挥了重要作用，ANCA可诱导中性粒细胞释放C5a，而C5a又可以趋化中性粒细胞回流从而加重免疫炎症反应[34-36]。在动物实验中证实了小分子的口服C5a抑制剂CCX168可有效减轻小鼠MPO-ANCA诱导的血管炎病变[37]，目前欧洲正在开展一项临床研究以证实CCX168是否有可能成为治疗ANCA相关小血管炎的手段之一。

3.抗肾小球基底膜病

抗肾小球基底膜（GBM）病，又称为Goodpasture病。属于少见但是最为严重的肾小球肾炎，也是经典的累及肾脏的自身免疫病。该病主要由IgG型抗GBM抗体所致，可发生急进性肾炎（病理上表现为新月体肾炎）和肺出血而危及生命。抗GBM病的特点是循环中存在抗GBM抗体，并在肾小球毛细血管袢呈线样沉积。其靶抗原主要是GBM内的Ⅳ型胶原alpha3链。自身抗体可以激活补体、吸引中性粒细胞和巨噬细胞而导致肾小球损伤，肾活检通常可见补体C3c沉积。补体活化参与该病的机制既包括补体活化的终末产物膜攻复合物（C5b-9）的细胞溶解，也包括补体活化产物C5a的细胞趋化作用[38-40]。近年针对抗GBM病患者补体活化途径的研究又认为其并非经过经典途径[41]而是旁路途径[42]，但是仍有待进一步研究。

（三）补体异常活化参与了发病机制的其他肾脏病

1.特发性膜性肾病

既往对特发性膜性肾病发病机制的研究集中在循环免疫复合物或者原位免疫复合物在肾小球上皮下沉积。经典的Heymann肾炎是公认的膜性肾病的大鼠动物模型，针对肾小管上皮细胞刷状缘蛋白GP330（又称为megalin）的抗体与足细胞的相同抗原在肾小球上皮下形成免疫复合物并吸引和活化补体而致病[43]。近年研究发现人类特发性膜性肾病的自身抗原主要是足细胞表达的M型磷脂酶A2受体（PLA2R）。其自身抗体多为IgG4亚型，理论上活化补体经典途径的能力较弱，因此可能涉及MBL途径或者旁路途径。已有少数研究发现特发性膜性肾病患者肾小球存在MBL和C4b的沉积[44,45]。但是有待进一步的研究证实。

2.IgA肾病

IgA肾病是我国最为常见的原发性肾小球疾病，临床和肾脏病理上与过敏性紫癜类似，是我国造成终末期肾衰竭的重要原因之一。其特点是IgA在肾小球沉积，往往伴有补体C3c的沉积。目前认为补体的旁路途径和/或MBL途径可能参与了IgA肾病的发病机制[46]。因为部分IgA肾病患者肾组织可见IgA和C3c沉积，而另一部分患者则还可见C4，MBL和MASP-1沉积[47]。进一步研究发现，肾组织有提示MBL途径的C4d沉积的患者其肾脏预后差。而尿补体H因子（CFH）的水平与IgA肾病患者的肾脏病变轻重密切相关[48]。针对IgA肾病开展的全基因组扫描（GWAS）发现存在CFH相关蛋白1（CFHR1）和3（CFHR3）缺失基因是IgA肾病发病的保护因素[49]。进一步研究发现CFH，CFHR3和CFHR1的基因变异均可以影响补体的活化，从而影响了疾病易感性[50]。

3.子痫前期

妊娠期可以发生一系列以血栓性微血管病为病理特点的临床病理综合征，如抗磷脂综合征发生的病理产科合并症、子痫前期、HELLP综合征和产后HUS等。其中抗磷脂综合征与凝血系统的自身免疫相关，产后HUS则与aHUS类似，而子痫前期和HELLP综合征则具有相对独特的病理生理机制，补体异常活化也同样发挥了重要作用。

为了适应胎儿的存在，母体的免疫系统在妊娠期间需要做出一系列调整，如需要耐受胎儿体内源于父亲的抗原、足月时诱发分娩[51]。人群中，子痫前期可发生于5%～8%的妊娠，是妊娠期间的重要合并症，也是产妇和胎儿死亡的主要原因之一[51-53]。临床上子痫前期主要表现为妊娠20周以后发生的血管内皮功能紊乱，临床上表现为高血压和蛋白尿，病理上早期就可能存在胎盘发育不良。严重的子痫前期可发展到子痫和HELLP综合征（临床上出现溶血、肝酶升高和血小板减少）。

目前子痫前期的病因和发病机制尚未完全阐明。研究证实炎症、凝血和血管生成异常等均可能参与了子痫前期的发病机制。近年研究发现补体系统活化可能在子痫前期的病理生理过程中发挥了重要作用[54,55]。事实上，补体活化是正常妊娠所必需的，因此正常和病理妊娠均可发生补体活化，但是其活化程度被细胞膜上的调节蛋白（DAF，MCP和CD59）严格控制以免以及自身。如果不能有效控制补体活化可造成一系列妊娠合并症，包括子痫前期和反复流产。与健康未妊娠妇女相比，正常妊娠时循环C4d、C3、C3a、C9、sC5b-9和CFH均显著升高[56]，而子痫前期时循环C4d、C3a、C5a和C5b-9更高，但是C3则下降[54,56]。既往有人认为补体活化产物沉积在子宫与胎盘界面有助于避免感染[57]。但是子痫前期患者补体成分在胎盘沉积的非常显著，同时DAF（CD55）和CD59的表达上调，有可能提示胎儿反馈来抑制母体补体的过度活化[55]。正常妊娠妇女循环中存在免疫复合物，病理情况下，因为产生和清除失衡而增加。滋养层细胞凋亡本身可以活化补体，子痫前期造成的胎盘缺氧和氧化应激均可增加滋养层细胞凋亡[56]。研究发现，妊娠早期代表补体旁路途径活化的循环标志物Bb水平升高与后期发生子痫前期相关[58]。

此外，部分子痫前期患者也发现了补体调节蛋白MCP和CFI的基因突变。进一步说明补体活化异常参与了子痫前期的发病机制[59]。

4.肾移植

移植肾可经历缺血再灌注、体液和细胞免疫排斥以及移植后感染。缺血再灌注损伤、超急期排斥和感染的短期效应主要源于天然免疫，而细胞或抗体介导的同种异型免疫则与天然免疫和适应性免疫均相关。

缺血再灌注可引起移植相关的血管和实质细胞损伤，源于局部释放的C3导致补体旁路活化[60]。也有研究认为该型损伤涉及MBL和缺血导致的内皮细胞暴露了模式识别分子，从而活化了MBL途径[61]。

移植肾的长期预后主要取决于供肾的质量。一般而言，尸体供肾不如活体供肾。研究发现补体活化参与尸体供肾的早期损伤，早期移植肾活检发现C3的基因表达上调、C3d沉积增加[62,63]。目前正在研究应用可溶性CR1作为潜在的尸体供肾的保护措施以延长的移植肾的存活期[64]。早在2002年Pratt等就发现不论是移植物自身产生的C3还是免疫细胞产生的C3，均不仅可诱发早期的再灌注后损伤，也可诱发晚期的排斥相关的移植物损伤[65]。在移植物排斥反应中C3的作用存在以下几种学说：① C3及其裂解产物。沉积于抗原递呈细胞的C3b和C3d可以增强抗原的摄取和递呈给T细胞的能力，从而有助于产生同种异型的反应性克隆[66]；② C3阳性的抗原递呈细胞（树突状细胞、巨噬细胞和上皮细胞）在体外可增强T细胞反应[65]；而缺乏C3的巨噬细胞刺激T细胞的能力受损[67]；③ C3a和C5a结合到T细胞受体可直接刺激其同种异型反应性；被补体活化的T细胞通过限制抗原诱导的细胞凋亡而加强了效应T细胞增生[4]；近年研究发现通过C3a和C5a受体介导的信号传导可以增加人抑制性Treg介导的对同种异型抗原的免疫耐受[4,68]。

抗体介导的肾移植排斥反应与供者特异性抗体相关，涉及补体经典途径活化。补体活化过程中，C4被裂解成C4b并在抗体沉积部位结合到细胞膜上，随后迅速被蛋白水解酶降解，形成的C4d则以共价键的形式紧密结合到细胞膜上[67]。根据抗体介导排斥反应的2009年Ban ff标准，C4d在小管周围毛细血管弥漫线样沉积（PTC-C4d）和伴随的组织病理改变被视为急性体液排斥的标志物[69]。为了避免创伤性的移植肾活检，近年有人发现以共价键集合到红细胞表面的C4d比PTC-C4d更好地反映肾组织的排异反应[70]，但是有待进一步研究证实。

第三节　拮抗补体活化的研究进展

针对补体的治疗在相关疾病中有望成为新的有效治疗手段。考虑到补体活化的瀑布体系，有可能在不同的水平上抑制补体的活化。既可以是循环补体成分的抑制剂，也可直接作用于细胞膜以避免补体介导的损伤；既可在补体活化体系的早期，也可在晚期来抑制补体活化。在C3水平可以阻断或抑制补体因子的免疫刺激功能；而在终末期可抑制或者预防膜损伤[67]。

率先注册的抗补体药物当属衣库单抗（eculizumab），其为人源化的单克隆抗体，开始用于治疗夜间阵发性血红蛋白尿，后用于治疗aHUS，近期又成功用于C3肾小球病[71,72]、抗体介导的免疫排斥[73-75]和子痫前期[76]。目前正在进行的应用衣库单抗的临床研究包括ANCA相关小血管炎和肾移植。其他在肾脏疾病有应用前景的抗补体制剂包括compstatin[77]、重组人C1抑制剂[78]、补体C5a受体抑制剂CCX168（clinical trial NCT 01363388）和可溶性补体受体CR1[64]。

（赵明辉）

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