第3节　肾脏发育异常所致的疾病

肾脏发育受到很多关键因子的调控，一些基因缺失可导致肾脏不发育，一些基因的变异可导致肾脏输尿管发育异常或畸形。先天性肾脏和尿路异常（congenital anomalies of the kidneys and urinary tract，CAKUT）占全部先天性疾病的20%～30%，其患病率为3‰～6‰。2008—2014年北京地区先天性肾脏畸形的报告率为1.25‰（1 761/1 408 302例）。常见CAKUT包括肾盂输尿管连接处梗阻、输尿管膀胱连接部梗阻、肾脏发育不良、单肾缺失（孤立肾）、重复肾、马蹄（形）肾、膀胱输尿管反流以及后尿道瓣膜病等。

从某种意义上说，遗传性肾病也与发育异常有关。先天和遗传性肾病的发病机制主要涉及以下几个方面：环境因素、基因遗传学因素和表观遗传学因素。可能导致肾脏发育异常的环境因素包括：母亲的营养与健康状态、孕期的药物接触、孕期某些物质的摄入过多或缺乏、早产或出生低体重儿等，如维生素A及其代谢产物视黄酚摄入不足或过量均会引起肾脏等组织器官发育异常。基因遗传学因素的经典例子，如常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）的主要致病基因为编码多囊蛋白1/2的PKD1/2，Alport综合征的主要致病基因为编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5。笔者检测了148例临床诊断为ADPKD患者目标基因PKD1和PKD2的基因突变，系统分析了基因突变和临床表型的关联，结果发现85.8%的患者有PKD1或PKD2的基因突变；中国ADPKD患者单纯PKD2突变率比西方高加索人低，带有至少一个致病突变的多个突变具有高风险的临床表型；通过基因检测，可以对患者进行风险分层及优生指导。表观遗传修饰在发育期间可以促进环境因素与遗传因素的相互作用，且对疾病易感性产生影响。表观遗传修饰，主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化以及组蛋白磷酸化等。笔者团队对一对姐姐先天性单肾缺失、妹妹肾脏形态正常的同卵双胞胎进行了基因层面的差异单核苷酸多态性分析、差异拷贝数变异分析、差异插入和缺失分析以及差异DNA甲基化分析，结果发现基因层面两姐妹没有显著性差异，而有514个差异甲基化区域，涉及10条通路、25个基因，其中1条通路和6个基因与器官发育有关，提示环境因素可能通过表观遗传修饰导致单肾缺失。

（谢院生）